BRCA1 または BRCA2 変異を有する再発性または難治性の卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの患者の治療におけるオラパリブ、デュルバルマブ、およびトレメリムマブ

包含基準:

• 患者は、プラチナ感受性またはプラチナ耐性の再発性または持続性または難治性の卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんを患っており、検証済みのプラットフォームで文書化された次の特徴の 1 つ以上を持っている必要があります (文書化された遺伝子検査レポートが必要です)。 履歴レポートは許可されます。
• 生殖細胞系列の BRCA1 または BRCA2 の有害な変化。
• 腫瘍サンプルまたは循環腫瘍DNAで検出されたBRCA1またはBRCA2の体細胞変異
• 相同組換えまたはミスマッチ修復経路の遺伝子の 1 つまたは複数に、既知の、または機能喪失の可能性のある変化がある

• LOH-high スコアによって測定される HR 欠損症のゲノム表現型を示します。

  • 再発性卵巣がんは、一次治療に対して最初の完全奏効を達成した患者における疾患の再発と定義される
  • 持続性卵巣がんは、最初の化学療法を完了し、明らかに反応した患者に、腫瘍マーカーの上昇、または顕微鏡的または臨床的に明らかな疾患の形で残存病変があると定義されます
  • 難治性卵巣がんは、一次治療中に疾患が安定しているか、または疾患が進行している患者を含む、治療に対して少なくとも部分的な反応を達成できなかった患者として定義されます。
  • プラチナ感受性は、最初のプラチナベースの治療に対する文書化された反応の達成と定義され、長期間（6か月以上）治療を受けていません。
  • プラチナ耐性は、最後のプラチナベースの化学療法から6か月以内の再発、またはプラチナベースの治療中の進行と定義されます
• すべての患者は、固形腫瘍における免疫関連反応評価基準 (irRECIST) で定義されている測定可能な疾患を持っている必要があります。測定可能な疾患は、コンピュータ断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）スキャンによる最長直径が 10 mm（またはスライス厚の 2 倍以上）であると定義されます。病変、胸部 X 線で 20 mm、CT スキャンで評価した場合、リンパ節は短軸で >= 15 mm でなければなりません (CT スキャン スライスの厚さは 5 mm 以下であることが推奨されます)。
• PD-L1 評価に使用できるアーカイブ組織が必要です
• 患者は、抗生物質を必要とする活動性の感染症にかかっていない必要があります（合併症のない尿路感染症[UTI]を除く）
• 以下の危険因子を持つ患者は、心毒性のリスクが高いと見なされ、モニタリングを強化した場合にのみ登録できます。i) アントラサイクリンによる前治療。 ii) トラスツズマブによる前治療; iii) ニューヨーク心臓協会の分類 II で、治療によりコントロールされている; iv) 心臓への RT を含む、以前の中央胸部放射線療法 (RT)
• がんの治療として服用しているホルモン療法は、登録の少なくとも 1 週間前に中止する必要があります。ホルモン補充療法の継続 甲状腺ホルモン補充療法が許可されている
• -経口薬に耐えることができ、オラパリブの吸収を妨げる消化管疾患はありません
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1である
• > 6ヶ月の平均余命
• ヘモグロビン >= 10 g/dL (入国前の 28 日間に輸血なし [olaparib ガイドライン])
• 白血球数 (WBC) > 3 x 10^9/L
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L (>=1500/mm^3)
• 血小板数 >= 100 x 10^9/L (>= 100,000/mm^3)
• 血清ビリルビン =< 1.5 x 機関の正常上限 (ULN);これは、確認されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合に主に抱合されていない持続性または再発性の高ビリルビン血症）の被験者には適用されません。医師と相談してのみ許可されます
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 x 機関の正常上限be =< 5 x ULN
• クレアチニン =< 1.5 x ULN、血清クレアチニンクリアランス (CL) > 51 ml/分 (Cockcroft-Gault 式による)
• -女性の被験者は、生殖能力のないものでなければなりません（つまり、病歴による閉経後：> = 60歳で、別の医学的原因なしで> = 1年間月経がない;または子宮摘出術の病歴、または両側卵管結紮の病歴、または両側卵巣摘出術の病歴）、または試験治療の28日以内に血清妊娠検査が陰性でなければならず、1日目の治療前に確認された
• -出産の可能性のある参加者は、スクリーニングからの2つの非常に効果的で許容可能な避妊法を使用することに同意する必要があります。研究への参加中、デュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日間、またはデュルバルマブの最終投与後90日間、またはオラパリブ、期間が長い方（例：避妊のホルモン法またはバリア法）;女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• 参加者または法定代理人は、この研究の調査的性質を理解し、研究関連の手順を受ける前に、独立倫理委員会/治験審査委員会が承認した書面によるインフォームドコンセントフォームに署名する必要があります
• -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査

除外基準:

• 研究の計画および/または実施への関与 (アストラゼネカのスタッフおよび/または研究施設のスタッフの両方に適用されます); -現在の研究への以前の登録
• -過去4週間の間に治験薬を使用した別の臨床試験に参加した（事前設定でのベバシズマブの事前使用は許可されています）
• -オラパリブを含むPARP阻害剤、またはデュルバルマブを含むPD-1またはPD-L1阻害剤または毒性によるトレメリムマブを含む抗CTLA4抗体による以前の治療の中止歴。
• 骨髄異形成症候群・急性骨髄性白血病の患者
• -病歴および/または確認された間質性肺疾患（ILD）/肺炎、高解像度コンピューター断層撮影（HRCT）スキャンでの広範な両側性肺疾患
• 強力な CYP3A 阻害剤（例、イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、ボリコナゾール、ネファゾドン、ポサコナゾール、リトナビル、ロピナビル/リトナビル、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）および中程度の CYP3A 阻害剤（例、アンプレナビル、アイトプレパント）の併用、アタザナビル、シプロフロキサシン、クリゾチニブ、ダルナビル/リトナビル、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール。 ホスアンプレナビル、イマチニブ、ベラパミル)
• 強力な CYP3A 誘導物質（フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン、セントジョーンズワートなど）と中程度の CYP3A 誘導物質（ボセンタン、エファビレンツ、エトラビリン、モダフィニル、ナフシリンなど）の併用

• 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

  • -治癒目的で治療され、既知の活動性疾患がない悪性腫瘍 治験薬の初回投与の5年以上前、および再発の潜在的リスクが低い
  • 適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない（例： 皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌)
  • -適切に治療され、疾患の証拠のない上皮内がん（上皮内乳がんおよび子宮頸がんなど）
• -抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、放射線療法またはその他の治験薬）の最後の投与の受領=治験薬の初回投与の21日前から21日以内ニトロソ尿素またはマイトマイシン C の場合は 6 週間）
• フリデリシア補正を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算された心拍数 (QTcF) >= 470 ms に対して補正された平均 QT 間隔
• 6ヶ月以内に心筋梗塞の既往歴のある患者
• -デュルバルマブの初回投与前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは生理的用量で、プレドニゾン10 mg /日を超えないか、または同等のコルチコステロイド
• -以前の抗がん療法からの未解決の毒性（有害事象の共通用語基準[CTCAE]グレード> = 2）;治験薬によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を持つ被験者が含まれる可能性があります（例：難聴、末梢神経障害）
• -以前の免疫療法を受けている間のグレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）、または未解決のirAE >グレード1
• -過去2年以内に活動性または以前に記録された自己免疫疾患;注: 全身治療を必要としない白斑、グレーブ病、または乾癬の被験者 (過去 2 年以内) は除外されません。
• -アクティブまたは以前に文書化された炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）
• 適切に制御されていない場合、甲状腺機能障害のある患者
• 原発性免疫不全の病歴
• 同種臓器移植の歴史
• -デュルバルマブ、トレメリムマブ、オラパリブ、または賦形剤に対する過敏症の病歴
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、活動的な消化性潰瘍疾患または胃炎、活動的な出血性素因を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患の証拠があることが知られている対象を含む、または-急性または慢性のB型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）、または精神疾患/社会的状況の検査で陽性であり、研究要件の遵守を制限するか、被験者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
• -結核の以前の臨床診断の既知の歴史
• 軟髄膜癌腫症の病歴
• -試験参加前の30日以内、またはデュルバルマブの投与後30日以内に弱毒化生ワクチンの受領（例： 弱毒生インフルエンザワクチン（LAIV）、麻疹・おたふくかぜ・風疹ワクチン（MMR）、水痘ウイルスワクチン（VAR）、帯状疱疹、黄熱病など）
• -妊娠中、授乳中、または生殖能力のある女性被験者で、スクリーニングからデュルバルマブ + トレメリムマブ + オラパリブ併用療法の最終投与後 180 日まで、またはデュルバルマブの最終投与後 90 日までの効果的な避妊方法を採用していないおよびオラパリブ療法のいずれか長い方の期間
• 治験責任医師の意見では、治験治療の評価または患者の安全性または治験結果の解釈を妨げる、または治験薬を受け取るのに不適切な候補である（例： オラパリブの吸収を妨げる経口薬に耐えられない)
• -手術、放射線および/またはコルチコステロイドを含むがこれらに限定されない同時治療を必要とする症候性または制御不能な脳転移
• 制御されていない発作のある被験者
• IV水分補給または完全静脈栄養（TPN）への依存