BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이가 있는 재발성 또는 불응성 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암 환자 치료에 있어 올라파립, Durvalumab 및 Tremelimumab

포함 기준:

• 환자는 백금 민감성 또는 백금 저항성 재발성 또는 지속성 또는 불응성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암종이 있어야 하며 검증된 플랫폼에 문서화된 다음 특성 중 하나 이상을 가지고 있어야 합니다(문서화된 유전자 검사 보고서가 필요함). 내역 보고가 허용됩니다.
• 생식계열 BRCA1 또는 BRCA2 유해한 변경.
• 종양 샘플 또는 순환하는 종양 DNA에서 검출된 BRCA1 또는 BRCA2의 체세포 돌연변이
• 상동 재조합 또는 불일치 복구 경로 유전자 중 하나 이상에서 기능 변경의 알려진 또는 가능한 손실을 수반

• LOH-높은 점수로 측정된 HR 결핍의 게놈 표현형을 보여줍니다.

  • 재발성 난소암은 1차 요법에 대한 초기 완전 반응을 달성한 환자에서 질병의 재발로 정의됩니다.
  • 지속성 난소암은 초기 화학요법을 완료하고 명백하게 반응한 환자에서 상승된 종양 마커 형태의 잔류 질환 또는 현미경적이거나 임상적으로 명백한 질환을 갖는 것으로 정의됩니다.
  • 난치성 난소암은 1차 치료 중 질병이 안정적이거나 진행된 환자를 포함하여 치료에 대한 적어도 부분적인 반응을 달성하지 못한 환자로 정의됩니다.
  • 백금 민감성은 초기 백금 기반 치료에 대해 문서화된 반응을 달성하고 장기간(6개월 이상) 치료를 중단한 것으로 정의됩니다.
  • 백금 내성은 마지막 백금 기반 화학 요법 후 6개월 이내에 재발하거나 백금 기반 요법을 받는 동안 진행하는 것으로 정의됩니다.
• 모든 환자는 고형 종양의 면역 관련 반응 평가 기준(irRECIST)에 의해 정의된 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다. 측정 가능한 질병은 비결절 병변의 경우 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI) 스캔(또는 슬라이스 두께의 두 배 이상)에 의해 가장 긴 직경이 10mm이고 결절의 경우 단축이 >= 15mm로 정의됩니다. 병변, 흉부 X선으로 20mm, CT 스캔으로 평가할 때 림프절의 단축이 15mm 이상이어야 함(CT 스캔 슬라이스 두께는 5mm 이하 권장)
• PD-L1 평가에 사용할 수 있는 보관 조직이 있어야 합니다.
• 환자는 항생제가 필요한 활동성 감염이 없어야 합니다(복잡하지 않은 요로 감염[UTI] 제외).
• 다음과 같은 위험 요인이 있는 환자는 심장 독성에 대한 위험이 증가한 것으로 간주되며 모니터링을 강화한 경우에만 등록할 수 있습니다. i) 안트라사이클린을 사용한 이전 치료; ii) 트라스투주맙을 이용한 사전 치료; iii) 치료로 통제되는 II의 New York Heart Association 분류; iv) 심장에 대한 RT를 포함한 이전 중앙 흉부 방사선 요법(RT)
• 암 치료제로 사용 중인 모든 호르몬 요법은 등록 최소 1주일 전에 중단해야 합니다. 호르몬 대체 요법의 지속 예. 갑상선 호르몬 대체 요법 허용
• 경구 약물을 견딜 수 있고 올라파립의 흡수를 방해하는 GI 질환이 없음
• ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0-1이어야 합니다.
• 기대 수명 > 6개월
• 헤모글로빈 >= 10g/dL(입국 전 28일 동안 수혈 없음[olaparib 가이드라인])
• 백혈구 수(WBC) > 3 x 10^9/L
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1.5 x 10^9/L(>=1500 per mm^3)
• 혈소판 수 >= 100 x 10^9/L(>= mm^3당 100,000)
• 혈청 빌리루빈 = < 1.5 x 제도적 정상 상한치(ULN); 이것은 확인된 길버트 증후군(용혈 또는 간 병리가 없는 상태에서 주로 비포합형인 지속성 또는 재발성 고빌리루빈혈증)이 있는 피험자에게는 적용되지 않으며, 의사와의 상담을 통해서만 허용됩니다.
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) = < 2.5 x 기관의 정상 상한치. =< 5 x ULN
• 크레아티닌 =< 1.5 x ULN, 혈청 크레아티닌 청소율(CL) > 51 ml/min(Cockcroft-Gault 방정식에 의함)
• 여성 피험자는 생식 가능성이 없어야 합니다(즉, 병력에 의한 폐경 후: >= 60세 및 대체 의학적 원인 없이 >= 1년 동안 월경 없음, 또는 자궁 절제술의 병력, 또는 양측 난관 결찰 병력, 또는 양측 난소절제술 병력) 또는 연구 치료 28일 이내에 음성 혈청 임신 검사가 있어야 하며, 치료 1일 전에 확인되어야 합니다.
• 가임 가능성이 있는 참가자는 연구에 참여하는 동안 그리고 두르발루맙 + 트레멜리무맙 병용 요법의 마지막 투여 후 180일 동안, 또는 두르발루맙의 마지막 투여 후 90일 동안 스크리닝에서 두 가지 매우 효과적이고 허용 가능한 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 올라파립 중 더 긴 기간(예: 호르몬 피임법 또는 차단 피임법) 본 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
• 참가자 또는 법적 대리인은 연구 관련 절차를 받기 전에 이 연구의 조사 성격을 이해하고 독립적인 윤리 위원회/임상시험심사위원회가 승인한 서면 동의서에 서명해야 합니다.
• 피험자는 후속 조치를 포함하여 치료 및 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

제외 기준:

• 연구 계획 및/또는 수행에 관여(AstraZeneca 직원 및/또는 연구 현장의 직원 모두에게 적용됨) 본 연구의 이전 등록
• 지난 4주 동안 조사 제품으로 다른 임상 연구에 참여(선불 환경에서 베바시주맙의 사전 사용이 허용됨)
• 독성으로 인해 올라파립을 포함한 PARP 억제제 또는 더발루맙 또는 트레멜리무맙을 포함한 항-CTLA4 항체를 포함한 PD-1 또는 PD-L1 억제제로 이전 치료를 중단한 이력.
• 골수이형성증후군/급성골수성백혈병 환자
• 병력 및/또는 확인된 간질성 폐질환(ILD)/폐렴, 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT) 스캔에서 광범위한 양측성 폐질환
• 강력한 CYP3A 억제제(예: 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신, 케토코나졸, 보리코나졸, 네파조돈, 포사코나졸, 리토나비르, 로피나비르/리토나비르, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르) 및 중등도 CYP3A 억제제(예: 암프레나비르, 아프레피탄트)의 병용 , 아타자나비르, 시프로플록사신, 크리조티닙, 다루나비르/리토나비르, 딜티아젬, 에리스로마이신, 플루코나졸. 포삼프레나비르, 이마티닙, 베라파밀)
• 강력한 CYP3A 유도제(예: 페니토인, 리팜피신, 카르바마제핀, 세인트 존스 워트) 및 중등도 CYP3A 유도제(예: 보센탄, 에파비렌즈, 에트라비린, 모다피닐, 나프실린)의 병용

• 다음을 제외한 다른 원발성 악성 종양의 병력:

  • 치료 목적으로 치료되고 알려진 활성 질환이 없고 >= 연구 약물의 첫 번째 투여 전 5년이고 재발에 대한 잠재적 위험이 낮은 악성 종양
  • 질병의 증거(예: 피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암종)
  • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내 암종(예: 유방암 및 자궁경부암)
• 항암 요법(화학 요법, 면역 요법, 내분비 요법, 표적 요법, 생물학적 요법, 종양 색전술, 단클론 항체, 방사선 요법 또는 기타 연구용 제제)의 마지막 투여량을 받는 = < 연구 약물의 첫 번째 투여 전 21일 및 이내 니트로소우레아 또는 미토마이신의 경우 6주 C)
• Fridericia의 보정을 사용하여 3개의 심전도(ECG)에서 계산된 심박수(QTcF)에 대해 보정된 평균 QT 간격 >= 470ms
• 6개월 이내 심근경색 병력이 있는 환자
• 더발루맙 첫 투여 전 28일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용하고 있는 자
• 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 모든 독성(부작용에 대한 일반 용어 기준[CTCAE] 등급 >= 2), 연구 제품에 의해 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 피험자가 포함될 수 있습니다(예: 청력 상실, 말초 신경병증).
• 이전 등급 >= 3 면역 관련 부작용(irAE) 이전 면역요법제 투여 중 또는 해결되지 않은 irAE > 등급 1
• 지난 2년 이내에 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 질환; 참고: 전신 치료(지난 2년 이내)가 필요하지 않은 백반증, 그레이브스병 또는 건선이 있는 피험자는 제외되지 않습니다.
• 활성 또는 이전에 기록된 염증성 장 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염)
• 적절하게 조절되지 않는 갑상선 기능 장애 환자
• 원발성 면역결핍의 병력
• 동종 장기이식의 역사
• durvalumab, tremelimumab, olaparib 또는 모든 부형제에 대한 과민성 병력
• 진행 중이거나 활성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 제어되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 활동성 소화성 궤양 질환 또는 위염, 활동성 출혈 체질을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질환(이에 국한되지 않음) 급성 또는 만성 B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 연구 요구 사항의 준수를 제한하거나 피험자가 서면 동의를 할 수 있는 능력을 손상시키는 정신 질환/사회적 상황에 대해 양성인 테스트
• 결핵의 이전 임상 진단의 알려진 병력
• 연수막 암종증의 병력
• 연구 시작 전 30일 이내 또는 durvalumab 투여 후 30일 이내 약독화 생백신 접종(예: 약독화 인플루엔자 생백신[LAIV], 홍역/볼거리/풍진 백신[MMR], 바리올라 바이러스 백신[VAR], 대상포진, 황열병 등)
• 임신 중이거나 수유 중이거나 가임 여성으로서 선별검사부터 마지막 ​​두르발루맙 + 트레멜리무맙 + 올라파립 병용 요법의 마지막 투여 후 180일 또는 두르발루맙의 마지막 투여 후 90일까지 효과적인 산아제한 방법을 사용하지 않는 여성 피험자 및 올라파립 요법 중 더 긴 기간
• 연구자의 의견으로 연구 치료의 평가 또는 환자 안전 또는 연구 결과의 해석을 방해하거나 연구 약물을 받기에 부적합한 후보인 모든 상태(예: olaparib의 흡수를 방해하는 경구 약물을 견딜 수 없음)
• 수술, 방사선 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하되 이에 국한되지 않는 동시 치료가 필요한 증상이 있거나 조절되지 않는 뇌 전이
• 조절되지 않는 발작이 있는 피험자
• IV 수화 또는 총 비경구 영양(TPN)에 대한 의존성