Olaparib, Durvalumab og Tremelimumab ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller refraktær ovarie-, eggleder- eller primær bukkreft med BRCA1- eller BRCA2-mutasjon

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha platinasensitivt eller platinaresistent tilbakevendende eller vedvarende eller refraktært ovarie-, eggleder- eller primært peritonealt karsinom OG ha en eller flere av følgende egenskaper dokumentert på en validert plattform (dokumentert genetisk testrapport er nødvendig). Historisk rapport er tillatt.
• En skadelig endring i bakterielinjen BRCA1 eller BRCA2.
• En somatisk mutasjon i BRCA1 eller BRCA2 påvist i en tumorprøve eller på sirkulerende tumor-DNA
• Bære en kjent eller sannsynlig tap av funksjonsendring i en eller flere av de homologe rekombinasjons- eller mismatch-reparasjonsvei-genene

• Demonstrere en genomisk fenotype av HR-mangel målt ved en LOH-høy score.

  • Tilbakevendende eggstokkreft er definert som tilbakefall av sykdom hos en pasient som oppnådde innledende fullstendig respons på primærbehandling
  • Vedvarende eggstokkreft er definert som å ha gjenværende sykdom i form av forhøyede tumormarkører eller mikroskopisk eller klinisk tydelig sykdom hos en pasient som har fullført og tilsynelatende respondert på initial kjemoterapi
  • Refraktær eggstokkreft er definert som pasienter som ikke har klart å oppnå minst en delvis respons på terapi, inkludert pasienter med enten stabil sykdom eller sykdomsprogresjon under primærbehandling
  • Platinasensitiv er definert som oppnåelse av dokumentert respons på innledende platinabasert behandling og har vært uten behandling i en lengre periode (mer enn 6 måneder)
  • Platina-resistent er definert som tilbakefall innen 6 måneder etter siste platinabasert kjemoterapi eller progresjon under platinabasert terapi
• Alle pasienter må ha målbar sykdom som definert av immunrelaterte responsevalueringskriterier i solide svulster (irRECIST); målbar sykdom er definert som 10 mm i den lengste diameteren ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) (eller ikke mindre enn dobbel skivetykkelse) for ikke-nodale lesjoner og >= 15 mm i kort akse for nodal lesjoner, 20 mm ved røntgen av thorax, må en lymfeknute være >= 15 mm i kort akse når den vurderes ved CT-skanning (CT-skjæretykkelse anbefales ikke å være større enn 5 mm)
• Må ha tilgjengelig arkivvev for PD-L1-vurdering
• Pasienter bør være fri for aktiv infeksjon som krever antibiotika (med unntak av ukomplisert urinveisinfeksjon [UTI])
• Pasienter som har følgende risikofaktorer anses å ha økt risiko for kardiale toksisiteter og kan kun inkluderes med økt overvåking: i) tidligere behandling med antracykliner; ii) tidligere behandling med trastuzumab; iii) en New York Heart Association-klassifisering av II kontrollert med behandling; iv) tidligere sentral thoraxstrålebehandling (RT), inkludert RT til hjertet
• Eventuell hormonbehandling som tas som behandling for kreft må seponeres minst en uke før registrering; fortsettelse av hormonbehandling f.eks. thyreoideahormonerstatningsterapi er tillatt
• I stand til å tolerere orale medisiner og ingen GI-sykdommer som vil forhindre absorpsjon av olaparib
• Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1
• Forventet levealder > 6 måneder
• Hemoglobin >= 10 g/dL (ingen blodoverføring de 28 dagene før innreise [olaparib retningslinjer])
• Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3 x 10^9/L
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>=1500 per mm^3)
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (>= 100 000 per mm^3)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN); dette vil ikke gjelde for personer med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med legen sin.
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må det være =< 5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN, serumkreatininclearance (CL) > 51 ml/min (ved Cockcroft-Gault-ligningen)
• Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal i anamnesen: >= 60 år og ingen menstruasjon i >=1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling, bekreftet før behandling på dag 1
• Deltakere i fertil alder må godta å bruke to svært effektive og akseptable former for prevensjon fra screening, gjennom hele deres deltakelse i studien og i 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose av durvalumab eller olaparib, avhengig av hva som er den lengste tidsperioden (f.eks. hormonell eller barrieremetode for prevensjon); hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Deltaker eller juridisk representant må forstå den undersøkende karakteren til denne studien og signere en uavhengig etisk komité/institusjonell vurderingskomité godkjent skriftlig informert samtykkeskjema før de mottar en studierelatert prosedyre
• Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet); tidligere påmelding i denne studien
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene (tidligere bruk av bevacizumab på forhånd er tillatt)
• Anamnese med seponering av tidligere behandling med PARP-hemmere, inkludert olaparib, eller en PD-1- eller PD-L1-hemmer, inkludert durvalumab eller anti-CTLA4-antistoff, inkludert tremelimumab på grunn av toksisitet.
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi
• Anamnese og/eller bekreftet interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt, omfattende bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning
• Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, ketokonazol, voriconazol, nefazodon, posakonazol, ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, telaprevirant, telaprevirant, CYPRE-A, moderate, CYPRE-A, CYPREAMP, CYPRENAVIR, CYPREANAVIR, NELFINAVIR, CYPREANAVIR. , atazanavir, ciprofloksacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erytromycin, flukonazol. Fosamprenavir, imatinib, verapamil)
• Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer (f.eks. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, johannesurt) og moderate CYP3A-induktorer (f.eks. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin)

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom >= 5 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom (f.eks. basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden)
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom (f.eks. bryst- og livmorhalskreft in situ)
• Mottak av siste dose anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, strålebehandling eller annet undersøkelsesmiddel) =< 21 dager før første dose av studiemedikamentet og innen 6 uker for nitrosourea eller mitomycin C)
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTcF) >= 470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon
• Pasienter med hjerteinfarkt i anamnesen innen 6 måneder
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller tilsvarende kortikosteroider.
• Eventuell uløst toksisitet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad >= 2) fra tidligere anti-kreftbehandling; personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av undersøkelsesproduktet kan inkluderes (f.eks. hørselstap, perifer nevropati)
• Enhver tidligere grad >= 3 immunrelatert bivirkning (irAE) mens du har mottatt et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uløst irAE > grad 1
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene; MERK: Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
• Pasienter med dysfunksjon i skjoldbruskkjertelen dersom de ikke er tilstrekkelig kontrollert
• Anamnese med primær immunsvikt
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab, tremelimumab, olaparib eller et hvilket som helst hjelpestoff
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødende diateser inkludert alle personer som er kjent for å ha bevis for, eller test positivt for akutt eller kronisk hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab (f. levende svekket influensavaksine [LAIV], vaksine mot meslinger/kusma/røde hunder [MMR], vaksine mot variolavirus [VAR], zoster, gul feber, etc.)
• Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller har reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode fra screening til 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab + olaparib kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose med durvalumab og olaparib-behandling, avhengig av hva som er lengst
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater, eller som er en uegnet kandidat til å motta studiemedisin (f.eks. manglende evne til å tolerere orale medisiner som vil forhindre absorpsjon av olaparib)
• Symptomatiske eller ukontrollerte hjernemetastaser som krever samtidig behandling, inkludert men ikke begrenset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider
• Personer med ukontrollerte anfall
• Avhengighet av IV-hydrering eller total parenteral ernæring (TPN)