Olaparibe, Durvalumabe e Tremelimumabe no tratamento de pacientes com câncer recorrente ou refratário de ovário, tuba uterina ou peritoneal primário com mutação BRCA1 ou BRCA2

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter ovário sensível à platina ou resistente à platina recorrente ou persistente ou refratário, trompa de falópio ou carcinoma peritoneal primário E ter uma ou mais das seguintes características documentadas em uma plataforma validada (requer relatório de teste genético documentado). Relatório histórico é permitido.
• Uma alteração deletéria da linhagem germinativa BRCA1 ou BRCA2.
• Uma mutação somática em BRCA1 ou BRCA2 detectada em uma amostra de tumor ou no DNA tumoral circulante
• Portar uma perda conhecida ou provável de alteração de função em um ou mais dos genes de recombinação homóloga ou vias de reparo incompatíveis

• Demonstrar um fenótipo genômico de deficiência de RH medido por uma pontuação alta de LOH.

  • O câncer de ovário recorrente é definido como a recorrência da doença em uma paciente que obteve resposta inicial completa à terapia primária
  • O câncer de ovário persistente é definido como tendo doença residual na forma de marcadores tumorais elevados ou doença microscópica ou clinicamente evidente em um paciente que completou e aparentemente respondeu à quimioterapia inicial
  • O câncer de ovário refratário é definido como pacientes que falharam em obter pelo menos uma resposta parcial à terapia, incluindo pacientes com doença estável ou progressão da doença durante a terapia primária
  • A sensibilidade à platina é definida como a obtenção de resposta documentada ao tratamento inicial à base de platina e está sem tratamento por um longo período de tempo (mais de 6 meses)
  • A resistência à platina é definida como recaída dentro de 6 meses após a última quimioterapia à base de platina ou progressão durante a terapia à base de platina
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta Imunológica em Tumores Sólidos (irRECIST); doença mensurável é definida como 10 mm no diâmetro mais longo por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) (ou não menos que o dobro da espessura do corte) para lesões não nodais e >= 15 mm no eixo curto para nodal lesões, 20 mm por radiografia de tórax, um linfonodo deve ser >= 15 mm no eixo curto quando avaliado por tomografia computadorizada (espessura de corte de tomografia computadorizada recomendada não superior a 5 mm)
• Deve ter tecido de arquivo disponível para avaliação PD-L1
• Os pacientes devem estar livres de infecção ativa que necessite de antibióticos (com exceção de infecção não complicada do trato urinário [ITU])
• Os pacientes que apresentam os seguintes fatores de risco são considerados de risco aumentado para toxicidades cardíacas e podem ser inscritos apenas com monitoramento aumentado: i) tratamento prévio com antraciclinas; ii) tratamento prévio com trastuzumabe; iii) uma classificação da New York Heart Association de II controlada com tratamento; iv) radioterapia (RT) torácica central prévia, incluindo RT para o coração
• Qualquer terapia hormonal tomada como tratamento para o câncer deve ser descontinuada pelo menos uma semana antes do registro; continuação da terapia de reposição hormonal, por ex. terapia de reposição de hormônio tireoidiano é permitida
• Capaz de tolerar medicamentos orais e sem doenças gastrointestinais que impeçam a absorção de olaparibe
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Expectativa de vida > 6 meses
• Hemoglobina >= 10 g/dL (sem transfusão de sangue nos 28 dias anteriores à entrada [orientações de olaparibe])
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3 x 10^9/L
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>=1500 por mm^3)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior da normalidade institucional (LSN); isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser =< 5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 x LSN, depuração de creatinina sérica (CL) > 51 ml/min (pela equação de Cockcroft-Gault)
• Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: >= 60 anos de idade e sem menstruação por >= 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no dia 1
• As participantes em idade fértil devem concordar em usar duas formas de contracepção altamente eficazes e aceitáveis ​​desde a triagem, durante toda a sua participação no estudo e por 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de durvalumabe ou olaparibe, o que for o período de tempo mais longo (por exemplo, método anticoncepcional hormonal ou de barreira); se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• O participante ou representante legal deve entender a natureza investigativa deste estudo e assinar um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Independente/Conselho de Revisão Institucional antes de receber qualquer procedimento relacionado ao estudo
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo); inscrição prévia no presente estudo
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas (é permitido o uso prévio de bevacizumabe no cenário inicial)
• História de descontinuação de qualquer tratamento anterior com inibidores de PARP, incluindo olaparibe, ou um inibidor de PD-1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe ou anticorpo anti-CTLA4, incluindo tremelimumabe devido à toxicidade.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda
• História e/ou doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite confirmada, doença pulmonar bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR)
• Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, cetoconazol, voriconazol, nefazodona, posaconazol, ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) e inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, amprenavir, aprepitanto , atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazol. fosamprenavir, imatinibe, verapamil)
• Uso concomitante de indutores fortes do CYP3A (por exemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, erva de São João) e indutores moderados do CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina)

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença (p. carcinoma basocelular ou escamoso da pele)
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (por exemplo, câncer de mama e cervical in situ)
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, radioterapia ou outro agente experimental) = < 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo e dentro 6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C)
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia
• Pacientes com história de infarto do miocárdio há menos de 6 meses
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente
• Qualquer toxicidade não resolvida (critério de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] grau >= 2) de terapia anti-câncer anterior; indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica)
• Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de grau anterior >= 3 (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > grau 1
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos; NOTA: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos
• Doença inflamatória intestinal ativa ou prévia documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
• Pacientes com disfunção tireoidiana se não forem adequadamente controlados
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade a durvalumabe, tremelimumabe, olaparibe ou qualquer excipiente
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de, ou teste positivo para hepatite B aguda ou crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe (por exemplo, vacina viva atenuada contra influenza [LAIV], vacina contra sarampo/caxumba/rubéola [MMR], vacina contra vírus da varíola [VAR], zoster, febre amarela, etc.)
• Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe + olaparibe ou 90 dias após a última dose de durvalumabe e terapia com olaparibe, o que for o período de tempo mais longo
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo ou seja um candidato inadequado para receber o medicamento do estudo (por exemplo, incapacidade de tolerar medicações orais que impediriam a absorção de olaparibe)
• Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento concomitante, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteróides
• Indivíduos com convulsões descontroladas
• Dependência de hidratação IV ou nutrição parenteral total (NPT)