Olaparib, Durvalumab e Tremelimumab nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico ricorrente o refrattario, tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario con mutazione BRCA1 o BRCA2

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario ricorrente o persistente o refrattario platino-sensibile o resistente al platino E avere una o più delle seguenti caratteristiche documentate su una piattaforma convalidata (è richiesto un rapporto di test genetico documentato). È consentito il rapporto storico.
• Un'alterazione deleteria di BRCA1 o BRCA2 della linea germinale.
• Una mutazione somatica in BRCA1 o BRCA2 rilevata in un campione tumorale o sul DNA tumorale circolante
• Portare un'alterazione di perdita di funzione nota o probabile in uno o più geni della ricombinazione omologa o delle vie di riparazione del mismatch

• Dimostrare un fenotipo genomico di carenza di risorse umane misurato da un punteggio LOH alto.

  • Il carcinoma ovarico ricorrente è definito come recidiva della malattia in una paziente che ha ottenuto una risposta iniziale completa alla terapia primaria
  • Il carcinoma ovarico persistente è definito come presenza di malattia residua sotto forma di marcatori tumorali elevati o malattia microscopica o clinicamente evidente in una paziente che ha completato e apparentemente ha risposto alla chemioterapia iniziale
  • Il carcinoma ovarico refrattario è definito come pazienti che non sono riuscite a ottenere almeno una risposta parziale alla terapia, comprese le pazienti con malattia stabile o progressione della malattia durante la terapia primaria
  • La sensibilità al platino è definita come il raggiungimento di una risposta documentata al trattamento iniziale a base di platino ed è stato sospeso dal trattamento per un periodo di tempo prolungato (più di 6 mesi)
  • La resistenza al platino è definita come recidiva entro 6 mesi dall'ultima chemioterapia a base di platino o progressione durante la terapia a base di platino
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta immunitaria nei tumori solidi (irRECIST); la malattia misurabile è definita come 10 mm nel diametro più lungo mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) (o non meno del doppio dello spessore della fetta) per lesioni non nodali e >= 15 mm in asse corto per lesioni nodali lesioni, 20 mm alla radiografia del torace, un linfonodo deve essere >= 15 mm in asse corto quando valutato mediante TAC (lo spessore della sezione della TAC non deve essere superiore a 5 mm)
• Deve disporre di tessuto d'archivio disponibile per la valutazione PD-L1
• I pazienti devono essere liberi da infezioni attive che richiedano antibiotici (ad eccezione delle infezioni del tratto urinario [UTI] non complicate)
• I pazienti che presentano i seguenti fattori di rischio sono considerati ad aumentato rischio di tossicità cardiaca e possono essere arruolati solo con un monitoraggio aumentato: i) precedente trattamento con antracicline; ii) precedente trattamento con trastuzumab; iii) una classificazione della New York Heart Association di II controllata con il trattamento; iv) precedente radioterapia toracica centrale (RT), inclusa la radioterapia al cuore
• Qualsiasi terapia ormonale assunta come trattamento per il cancro deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione; prosecuzione della terapia ormonale sostitutiva, ad es. è consentita la terapia sostitutiva con ormone tiroideo
• In grado di tollerare farmaci per via orale e nessuna malattia gastrointestinale che precluderebbe l'assorbimento di olaparib
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1
• Aspettativa di vita > 6 mesi
• Emoglobina >= 10 g/dL (nessuna trasfusione di sangue nei 28 giorni precedenti l'ingresso [linee guida olaparib])
• Conta dei globuli bianchi (WBC) > 3 x 10^9/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>=1500 per mm^3)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 per mm^3)
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN); questo non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere =< 5 x ULN
• Creatinina =< 1,5 x ULN, clearance della creatinina sierica (CL) > 51 ml/min (secondo l'equazione di Cockcroft-Gault)
• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ovvero, post-menopausa per anamnesi: >= 60 anni e assenza di mestruazioni per >=1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1
• I partecipanti in età fertile devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci e accettabili dallo screening, per tutta la loro partecipazione allo studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia combinata durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab o olaparib, a seconda di quale sia il periodo di tempo più lungo (ad esempio, metodo contraccettivo ormonale o di barriera); se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Il partecipante o il rappresentante legale deve comprendere la natura investigativa di questo studio e firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente/Comitato di revisione istituzionale prima di ricevere qualsiasi procedura correlata allo studio
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio); precedente iscrizione al presente studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane (è consentito l'uso precedente di bevacizumab nell'impostazione iniziale)
• Anamnesi di interruzione di qualsiasi precedente trattamento con inibitori di PARP, incluso olaparib, o un inibitore PD-1 o PD-L1, incluso durvalumab o anticorpo anti-CTLA4, incluso tremelimumab a causa della tossicità.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta
• Anamnesi e/o malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite confermata, malattia polmonare estesa bilaterale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT)
• Uso concomitante di forti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, ketoconazolo, voriconazolo, nefazodone, posaconazolo, ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) e moderati inibitori del CYP3A (ad es. amprenavir, aprepitant , atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazolo. fosamprenavir, imatinib, verapamil)
• Uso concomitante di forti induttori del CYP3A (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni) e moderati induttori del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina)

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Tumore cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia (ad es. carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle)
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (ad es. carcinoma mammario e cervicale in situ)
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali, radioterapia o altro agente sperimentale) =< 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio ed entro 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C)
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) >= 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia
• Pazienti con anamnesi di infarto del miocardio entro 6 mesi
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente
• Qualsiasi tossicità irrisolta (grado dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] >= 2) da precedente terapia antitumorale; possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. perdita dell'udito, neuropatia periferica)
• Qualsiasi evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado precedente >= 3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > grado 1
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni; NOTA: non sono esclusi i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni)
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Pazienti con disfunzione tiroidea se non adeguatamente controllati
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a durvalumab, tremelimumab, olaparib o qualsiasi eccipiente
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di, o test positivo per epatite B acuta o cronica, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Ricezione di vaccinazione con virus vivi attenuati entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab (ad es. vaccino influenzale vivo attenuato [LAIV], vaccino contro morbillo/parotite/rosolia [MMR], vaccino contro il virus variola [VAR], zoster, febbre gialla, ecc.)
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o potenzialmente riproduttivi che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di terapia combinata di durvalumab + tremelimumab + olaparib o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e terapia con olaparib, qualunque sia il periodo di tempo più lungo
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio o, è un candidato non idoneo a ricevere il farmaco oggetto dello studio (ad es. incapacità di tollerare farmaci orali che precluderebbero l'assorbimento di olaparib)
• Metastasi cerebrali sintomatiche o non controllate che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate
• Dipendenza dall'idratazione EV o dalla nutrizione parenterale totale (TPN)