Olaparib, Durvalumab und Tremelimumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs mit BRCA1- oder BRCA2-Mutation

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein platinempfindliches oder platinresistentes rezidivierendes oder persistierendes oder refraktäres Ovarial-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom haben UND eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen, die auf einer validierten Plattform dokumentiert sind (dokumentierter Gentestbericht ist erforderlich). Historischer Bericht ist erlaubt.
• Eine Keimbahn-BRCA1- oder BRCA2-schädliche Veränderung.
• Eine somatische Mutation in BRCA1 oder BRCA2, nachgewiesen in einer Tumorprobe oder auf zirkulierender Tumor-DNA
• Tragen Sie einen bekannten oder wahrscheinlichen Verlust der Funktionsänderung in einem oder mehreren der Gene der homologen Rekombination oder des Mismatch-Reparaturwegs

• Demonstrieren Sie einen genomischen Phänotyp des HR-Mangels, gemessen an einem LOH-High-Score.

  • Rezidivierendes Ovarialkarzinom ist definiert als Wiederauftreten der Erkrankung bei einer Patientin, die anfänglich ein vollständiges Ansprechen auf die Primärtherapie erreicht hat
  • Persistierender Eierstockkrebs ist definiert als eine Resterkrankung in Form erhöhter Tumormarker oder einer mikroskopisch oder klinisch erkennbaren Erkrankung bei einer Patientin, die die anfängliche Chemotherapie abgeschlossen hat und offensichtlich auf diese anspricht
  • Refraktärer Eierstockkrebs ist definiert als Patientinnen, die nicht mindestens teilweise auf die Therapie ansprechen, einschließlich Patientinnen mit entweder stabiler Erkrankung oder Krankheitsprogression während der Primärtherapie
  • Platinempfindlich ist definiert als das Erreichen eines dokumentierten Ansprechens auf eine anfängliche platinbasierte Behandlung und wenn die Behandlung über einen längeren Zeitraum (mehr als 6 Monate) abgesetzt wurde.
  • Platinresistent ist definiert als Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach der letzten platinbasierten Chemotherapie oder Progression während einer platinbasierten Therapie
• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie sie durch die immunbezogenen Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (irRECIST) definiert ist; Eine messbare Erkrankung ist definiert als 10 mm im längsten Durchmesser durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) (oder nicht weniger als die doppelte Schichtdicke) für nicht nodale Läsionen und >= 15 mm in der kurzen Achse für nodale Läsionen, 20 mm laut Thorax-Röntgenbild, ein Lymphknoten muss >= 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn er durch CT-Scan beurteilt wird (CT-Scan-Schichtdicke sollte nicht größer als 5 mm sein)
• Für die PD-L1-Beurteilung muss Archivgewebe verfügbar sein
• Patienten sollten frei von aktiven Infektionen sein, die Antibiotika erfordern (mit Ausnahme von unkomplizierten Harnwegsinfektionen [UTI])
• Patienten mit den folgenden Risikofaktoren gelten als erhöhtes Risiko für kardiale Toxizitäten und dürfen nur mit verstärkter Überwachung aufgenommen werden: i) vorherige Behandlung mit Anthrazyklinen; ii) vorherige Behandlung mit Trastuzumab; iii) eine Klassifikation der New York Heart Association von II, die durch die Behandlung kontrolliert wird; iv) vorherige zentrale thorakale Strahlentherapie (RT), einschließlich RT zum Herzen
• Jede Hormontherapie zur Behandlung von Krebs muss mindestens eine Woche vor der Registrierung abgebrochen werden; Fortsetzung der Hormonersatztherapie z.B. Eine Schilddrüsenhormonersatztherapie ist zulässig
• Kann orale Medikamente vertragen und keine GI-Erkrankungen, die die Resorption von Olaparib ausschließen würden
• einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben
• Lebenserwartung > 6 Monate
• Hämoglobin >= 10 g/dl (keine Bluttransfusion in den 28 Tagen vor der Aufnahme [Olaparib-Richtlinien])
• Leukozytenzahl (WBC) > 3 x 10^9/L
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>=1500 pro mm^3)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 pro mm^3)
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es sein sei =< 5 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN, Serum-Kreatinin-Clearance (CL) > 51 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-Gleichung)
• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: >= 60 Jahre alt und keine Menstruation für >= 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER bilaterale Ovarektomie in der Anamnese) oder innerhalb von 28 Tagen nach Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen, der vor der Behandlung am Tag 1 bestätigt wurde
• Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während ihrer Teilnahme an der Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis zwei hochwirksame und akzeptable Formen der Empfängnisverhütung aus dem Screening anzuwenden Olaparib, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (z. B. hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung); Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Der Teilnehmer oder gesetzliche Vertreter muss den Untersuchungscharakter dieser Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, die von einer unabhängigen Ethikkommission/einem Institutional Review Board genehmigt wurde, bevor er ein studienbezogenes Verfahren erhält
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum); vorherige Einschreibung in die vorliegende Studie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen (vorherige Anwendung von Bevacizumab im Upfront-Setting ist erlaubt)
• Vorgeschichte des Abbruchs einer früheren Behandlung mit PARP-Inhibitoren, einschließlich Olaparib, oder einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab oder Anti-CTLA4-Antikörper, einschließlich Tremelimumab aufgrund von Toxizität.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie
• Anamnese und/oder bestätigte interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT).
• Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Voriconazol, Nefazodon, Posaconazol, Ritonavir, Lopinavir/Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) und mittelstarker CYP3A-Hemmer (z. B. Amprenavir) , Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol. Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil)
• Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) und moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin)

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung (z. Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut)
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (z. B. Brust- und Gebärmutterhalskrebs in situ)
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, Strahlentherapie oder andere Prüfsubstanzen) =< 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und innerhalb 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C)
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTcF) >= 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur
• Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids
• Jede ungelöste Toxizität (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad >= 2) aus einer früheren Krebstherapie; Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Prüfprodukt verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie).
• Irgendein immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis (irAE) von Grad >= 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre; HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Patienten mit Schilddrüsenfunktionsstörungen, wenn diese nicht angemessen kontrolliert werden
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Tremelimumab, Olaparib oder einen sonstigen Bestandteil
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen von oder haben positiver Test auf akute oder chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab (z. Attenuierter Influenza-Lebendimpfstoff [LAIV], Masern-/Mumps-/Röteln-Impfstoff [MMR], Variolavirus-Impfstoff [VAR], Zoster, Gelbfieber usw.)
• Schwangere, stillende oder gebärfähige Frauen, die vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab + Olaparib-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden und Olaparib-Therapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde oder ein ungeeigneter Kandidat für die Verabreichung des Studienmedikaments ist (z. Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen, die die Resorption von Olaparib ausschließen würden)
• Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide
• Personen mit unkontrollierten Anfällen
• Abhängigkeit von intravenöser Flüssigkeitszufuhr oder vollständiger parenteraler Ernährung (TPN)