Olaparib, Durvalumab og Tremelimumab til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer med BRCA1- eller BRCA2-mutation

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have platinfølsomt eller platinresistent tilbagevendende eller vedvarende eller refraktært ovarie-, æggeleder- eller primært peritonealt karcinom OG have en eller flere af følgende karakteristika dokumenteret på en valideret platform (dokumenteret genetisk testrapport er påkrævet). Historisk rapport er tilladt.
• En skadelig ændring i kimlinien BRCA1 eller BRCA2.
• En somatisk mutation i BRCA1 eller BRCA2 påvist i en tumorprøve eller på cirkulerende tumor-DNA
• Bære et kendt eller sandsynligt tab af funktionsændring i et eller flere af generne for homologe rekombination eller mismatch reparationsveje

• Demonstrer en genomisk fænotype af HR-mangel som målt ved en LOH-høj score.

  • Tilbagevendende kræft i æggestokkene er defineret som tilbagefald af sygdom hos en patient, der opnåede indledende fuldstændig respons på primær behandling
  • Vedvarende kræft i æggestokkene defineres som at have en resterende sygdom i form af forhøjede tumormarkører eller mikroskopisk eller klinisk tydelig sygdom hos en patient, der har afsluttet og tilsyneladende har reageret på initial kemoterapi
  • Refraktær ovariecancer er defineret som patienter, der ikke har opnået mindst en delvis respons på behandlingen, herunder patienter med enten stabil sygdom eller sygdomsprogression under primær behandling
  • Platinfølsom er defineret som opnåelse af dokumenteret respons på initial platinbaseret behandling og har været ude af behandling i en længere periode (mere end 6 måneder)
  • Platin-resistent er defineret som tilbagefald inden for 6 måneder efter sidste platin-baseret kemoterapi eller progression under platin-baseret behandling
• Alle patienter skal have målbar sygdom som defineret af immunrelaterede responsevalueringskriterier i solide tumorer (irRECIST); målbar sygdom er defineret som 10 mm i den længste diameter ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning (eller ikke mindre end dobbelt skivetykkelse) for ikke-nodale læsioner og >= 15 mm i kort akse for nodal læsioner, 20 mm ved røntgen af ​​thorax, skal en lymfeknude være >= 15 mm i den korte akse, når den vurderes ved CT-scanning (CT-scanningsskivetykkelse anbefales ikke at være større end 5 mm)
• Skal have arkivvæv tilgængeligt til PD-L1 vurdering
• Patienter bør være fri for aktiv infektion, der kræver antibiotika (med undtagelse af ukompliceret urinvejsinfektion [UTI])
• Patienter, som har følgende risikofaktorer, anses for at have øget risiko for hjertetoksicitet og kan kun optages med øget overvågning: i) tidligere behandling med antracykliner; ii) forudgående behandling med trastuzumab; iii) en New York Heart Association klassificering af II kontrolleret med behandling; iv) forudgående central thoraxstrålebehandling (RT), herunder RT til hjertet
• Enhver hormonbehandling, der tages som behandling for cancer, skal seponeres mindst en uge før registrering; fortsættelse af hormonsubstitutionsbehandling f.eks. thyreoideahormonerstatningsterapi er tilladt
• I stand til at tolerere oral medicin og ingen GI-sygdomme, der ville forhindre absorption af olaparib
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Forventet levetid på > 6 måneder
• Hæmoglobin >= 10 g/dL (ingen blodtransfusion i de 28 dage før indrejse [olaparib retningslinjer])
• Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3 x 10^9/L
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>=1500 pr. mm^3)
• Blodpladeantal >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 pr. mm^3)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN); dette gælder ikke for forsøgspersoner med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være =< 5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN, serumkreatininclearance (CL) > 51 ml/min (ved Cockcroft-Gault-ligningen)
• Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausale i historien: >= 60 år gamle og ingen menstruation i >=1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER anamnese med bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling, bekræftet før behandling på dag 1
• Deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge to yderst effektive og acceptable former for prævention fra screening, under hele deres deltagelse i undersøgelsen og i 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter sidste dosis af durvalumab eller olaparib, alt efter hvad der er den længste periode (f.eks. hormonel eller barrieremetode til prævention); hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Deltageren eller den juridiske repræsentant skal forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og underskrive en uafhængig etisk komité/institutionel vurderingsudvalg godkendt skriftligt informeret samtykkeformular, før de modtager en undersøgelsesrelateret procedure
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning

Ekskluderingskriterier:

• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet); tidligere tilmelding til denne undersøgelse
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger (forudgående brug af bevacizumab på forhånd er tilladt)
• Anamnese med seponering af enhver tidligere behandling med PARP-hæmmere, inklusive olaparib, eller en PD-1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab eller anti-CTLA4-antistof, inklusive tremelimumab på grund af toksicitet.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi
• Anamnese og/eller bekræftet interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, omfattende bilateral lungesygdom på højopløselig computertomografi (HRCT) scanning
• Samtidig brug af stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, ketoconazol, voriconazol, nefazodon, posaconazol, ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevirant, CYPRE-A, moderate, CYPRE-AVI, CYPRENAVIR, CYPRENAVIR, CYPRE- 3A, moderate, CYPRE-A-, CYPRE-AVI-, CYP3A-, moderate-, CYP3A- og CYP3A-hæmmere. , atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, fluconazol. Fosamprenavir, imatinib, verapamil)
• Samtidig brug af stærke CYP3A-inducere (f.eks. phenytoin, rifampicin, carbamazepin, perikon) og moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin)

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom (f. basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden)
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom (f.eks. bryst- og livmoderhalskræft in situ)
• Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, strålebehandling eller andet forsøgsmiddel) =< 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og inden for 6 uger for nitrosourea eller mitomycin C)
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) >= 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fridericias korrektion
• Patienter med myokardieinfarkt i anamnesen inden for 6 måneder
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Enhver uafklaret toksicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad >= 2) fra tidligere anti-cancerterapi; forsøgspersoner med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsproduktet, kan inkluderes (f.eks. høretab, perifer neuropati)
• Enhver tidligere grad >= 3 immunrelateret uønsket hændelse (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uafklaret irAE > grad 1
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år; BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
• Patienter med skjoldbruskkirteldysfunktion, hvis de ikke kontrolleres tilstrækkeligt
• Anamnese med primær immundefekt
• Historie om allogen organtransplantation
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, tremelimumab, olaparib eller ethvert hjælpestof
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser inklusive ethvert individ, der vides at have tegn på eller test positiv for akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab (f. levende svækket influenzavaccine [LAIV], vaccine mod mæslinger/fåresyge/røde hunde [MMR], variolavirusvaccine [VAR], zoster, gul feber osv.)
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller har reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab + olaparib kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis durvalumab og olaparib-terapi, alt efter hvad der er den længste periode
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater eller er en uegnet kandidat til at modtage undersøgelseslægemiddel (f.eks. manglende evne til at tolerere oral medicin, som ville forhindre absorption af olaparib)
• Symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser, der kræver samtidig behandling, inklusive men ikke begrænset til operation, stråling og/eller kortikosteroider
• Personer med ukontrollerede anfald
• Afhængighed af IV hydrering eller total parenteral ernæring (TPN)