Olaparib, durvalumab y tremelimumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio o primario de peritoneo recurrente o refractario con mutación en BRCA1 o BRCA2

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario recurrente, persistente o refractario sensible al platino o resistente al platino Y tener una o más de las siguientes características documentadas en una plataforma validada (se requiere un informe de prueba genética documentada). Se permite el informe histórico.
• Una alteración deletérea de la línea germinal BRCA1 o BRCA2.
• Una mutación somática en BRCA1 o BRCA2 detectada en una muestra tumoral o en el ADN tumoral circulante
• Llevar una pérdida conocida o probable de alteración de la función en uno o más de los genes de las vías de reparación de errores de emparejamiento o recombinación homóloga

• Demostrar un fenotipo genómico de deficiencia de recursos humanos medido por una puntuación alta de LOH.

  • El cáncer de ovario recurrente se define como la recurrencia de la enfermedad en una paciente que logró una respuesta inicial completa a la terapia primaria.
  • El cáncer de ovario persistente se define como la enfermedad residual en forma de marcadores tumorales elevados o enfermedad microscópica o clínicamente evidente en una paciente que completó y aparentemente respondió a la quimioterapia inicial.
  • El cáncer de ovario refractario se define como pacientes que no lograron al menos una respuesta parcial a la terapia, incluidas las pacientes con enfermedad estable o progresión de la enfermedad durante la terapia primaria.
  • Sensible al platino se define como el logro de una respuesta documentada al tratamiento inicial basado en platino y ha estado sin tratamiento durante un período prolongado (más de 6 meses)
  • La resistencia al platino se define como la recaída dentro de los 6 meses posteriores a la última quimioterapia basada en platino o la progresión durante la terapia basada en platino.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los Criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en tumores sólidos (irRECIST); la enfermedad medible se define como 10 mm en el diámetro más largo por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) (o no menos del doble del grosor del corte) para lesiones no ganglionares y >= 15 mm en el eje corto para lesiones ganglionares. lesiones, 20 mm por radiografía de tórax, un ganglio linfático debe ser >= 15 mm en el eje corto cuando se evalúa por tomografía computarizada (se recomienda que el grosor del corte de la tomografía computarizada no supere los 5 mm)
• Debe tener tejido de archivo disponible para la evaluación de PD-L1
• Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera antibióticos (con la excepción de una infección del tracto urinario [ITU] no complicada)
• Se considera que los pacientes que tienen los siguientes factores de riesgo tienen un mayor riesgo de toxicidad cardíaca y pueden inscribirse solo con un mayor control: i) tratamiento previo con antraciclinas; ii) tratamiento previo con trastuzumab; iii) una clasificación II de la New York Heart Association controlada con tratamiento; iv) radioterapia torácica central previa (RT), incluida la RT al corazón
• Cualquier terapia hormonal que se esté tomando como tratamiento para el cáncer debe suspenderse al menos una semana antes del registro; continuación de la terapia de reemplazo hormonal, p. se permite la terapia de reemplazo de hormona tiroidea
• Capaz de tolerar medicamentos orales y sin enfermedades gastrointestinales que impidan la absorción de olaparib
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Esperanza de vida > 6 meses
• Hemoglobina >= 10 g/dL (sin transfusión de sangre en los 28 días previos al ingreso [directrices de olaparib])
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3 x 10^9/L
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (>=1500 por mm^3)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (ULN); esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser =< 5 x ULN
• Creatinina =< 1,5 x LSN, aclaramiento de creatinina sérica (CL) > 51 ml/min (mediante la ecuación de Cockcroft-Gault)
• Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: >= 60 años y sin menstruación durante >= 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 28 días posteriores al tratamiento del estudio, confirmada antes del tratamiento el día 1
• Las participantes en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos y aceptables de la selección, a lo largo de su participación en el estudio y durante 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de durvalumab o olaparib, cualquiera que sea el período de tiempo más largo (p. ej., método anticonceptivo hormonal o de barrera); Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• El participante o representante legal debe comprender la naturaleza de investigación de este estudio y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente/Junta de Revisión Institucional antes de recibir cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio); inscripción previa en el presente estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas (se permite el uso previo de bevacizumab en el entorno inicial)
• Antecedentes de interrupción de cualquier tratamiento previo con inhibidores de PARP, incluido olaparib, o un inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluido durvalumab o anticuerpo anti-CTLA4, incluido tremelimumab debido a toxicidad.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda
• Antecedentes y/o enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/neumonitis confirmada, enfermedad pulmonar bilateral extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT)
• Uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, ketoconazol, voriconazol, nefazodona, posaconazol, ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) e inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., amprenavir, aprepitant) , atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazol. Fosamprenavir, imatinib, verapamilo)
• Uso concomitante de inductores potentes de CYP3A (p. ej., fenitoína, rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan) e inductores moderados de CYP3A (p. ej., bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo, nafcilina)

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel)
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. ej., cáncer de mama y de cuello uterino in situ)
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, radioterapia u otro agente en investigación) = < 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y dentro 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C)
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia
• Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente
• Cualquier toxicidad no resuelta (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] grado >= 2) de la terapia anticancerígena anterior; Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica)
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de grado >= 3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > grado 1 no resuelto
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años; NOTA: No se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Pacientes con disfunción tiroidea si no se controla adecuadamente
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, tremelimumab, olaparib o a cualquier excipiente
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de, o prueba positiva para hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab (p. vacuna viva atenuada contra la influenza [LAIV], vacuna contra el sarampión/paperas/rubéola [MMR], vacuna contra el virus de la viruela [VAR], zóster, fiebre amarilla, etc.)
• Mujeres embarazadas, en período de lactancia o en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab + olaparib o 90 días después de la última dosis de durvalumab y terapia con olaparib, cualquiera que sea el período de tiempo más largo
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio o, es un candidato inadecuado para recibir el fármaco del estudio (p. incapacidad para tolerar medicamentos orales que impedirían la absorción de olaparib)
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides
• Sujetos con convulsiones no controladas
• Dependencia de hidratación IV o nutrición parenteral total (TPN)