Olaparib, durvalumabi ja tremelimumabi hoidettaessa potilaita, joilla on toistuva tai refraktorinen munasarjasyöpä, munanjohtimien tai primaarinen vatsakalvosyöpä BRCA1- tai BRCA2-mutaation kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava platinalle herkkä tai platinaresistentti uusiutuva tai pysyvä tai tulenkestävä munasarja-, munanjohdin- tai primaarinen vatsakalvosyöpä JA yksi tai useampi seuraavista ominaisuuksista on dokumentoitu validoidulle alustalle (dokumentoitu geneettinen testiraportti vaaditaan). Historiallinen raportti on sallittu.
• Ituradan BRCA1 tai BRCA2 haitallinen muutos.
• BRCA1:n tai BRCA2:n somaattinen mutaatio, joka havaitaan kasvainnäytteessä tai kiertävässä kasvain-DNA:ssa
• Kannata tunnettua tai todennäköistä toiminnan muutosta yhdessä tai useammassa homologisessa rekombinaatio- tai epäsopivuuskorjausreittigeenissä

• Osoita HR-puutteen genominen fenotyyppi LOH-korkealla pistemäärällä mitattuna.

  • Toistuva munasarjasyöpä määritellään taudin uusiutumiseksi potilaalla, joka saavutti alkuperäisen täydellisen vasteen ensisijaiseen hoitoon
  • Pysyvä munasarjasyöpä määritellään jäännössairaudeksi kohonneiden kasvainmarkkerien tai mikroskooppisen tai kliinisesti ilmeisen sairauden muodossa potilaalla, joka on suorittanut alkukemoterapian ja ilmeisesti reagoinut siihen
  • Refraktorinen munasarjasyöpä määritellään potilaiksi, jotka eivät ole saavuttaneet vähintään osittaista vastetta hoitoon, mukaan lukien potilaat, joilla on joko vakaa sairaus tai sairauden eteneminen perushoidon aikana
  • Platinaherkkyys määritellään dokumentoidun vasteen saavuttamiseksi alkuperäiseen platinapohjaiseen hoitoon ja se on ollut poissa hoidosta pidemmän aikaa (yli 6 kuukautta)
  • Platinaresistentti määritellään uusiutumiseksi 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinapohjaisesta kemoterapiasta tai etenemisestä platinapohjaisen hoidon aikana
• Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten immuunivasteen arviointikriteerien (irRECIST) mukaisesti; mitattavissa oleva sairaus määritellään 10 mm:ksi pisimmällä halkaisijalla tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) (tai vähintään kaksinkertaiseksi viipaleen paksuudeksi) ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja >= 15 mm lyhyellä akselilla solmukohtaisissa vaurioissa leesiot, 20 mm rintakehän röntgenkuvassa, imusolmukkeen on oltava >= 15 mm lyhyellä akselilla, kun se arvioidaan TT-skannauksella (TT-skannausviipaleen paksuus ei saa olla suurempi kuin 5 mm)
• Arkistoitu kudos on oltava saatavilla PD-L1-arviointia varten
• Potilailla ei saa olla aktiivista antibiootteja vaativaa infektiota (lukuun ottamatta komplisoitumatonta virtsatieinfektiota [UTI])
• Potilailla, joilla on seuraavat riskitekijät, katsotaan olevan suurentunut sydäntoksisuuden riski, ja heidät voidaan ottaa mukaan vain tehostetussa seurannassa: i) aiempi hoito antrasykliineillä; ii) aiempi trastutsumabihoito; iii) New York Heart Associationin II-luokituksen hallinnassa hoidolla; iv) aiempi keskusrintakehän sädehoito (RT), mukaan lukien sydämen RT
• Kaikki syövän hoitoon käytettävä hormonihoito on lopetettava vähintään viikkoa ennen rekisteröintiä; hormonikorvaushoidon jatkaminen esim. kilpirauhashormonikorvaushoito on sallittu
• Pystyy sietämään suun kautta otettavia lääkkeitä eikä GI-sairauksia, jotka estäisivät olaparibin imeytymisen
• Sinulla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1
• Elinajanodote > 6 kuukautta
• Hemoglobiini >= 10 g/dl (ei verensiirtoa 28 päivää ennen tuloa [olaparib-ohjeet])
• Valkosolujen määrä (WBC) > 3 x 10^9/l
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>=1500 per mm^3)
• Verihiutalemäärä >= 100 x 10^9/l (>= 100 000 per mm^3)
• Seerumin bilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN); tämä ei koske koehenkilöitä, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen täytyy olla = < 5 x ULN
• Kreatiniini = < 1,5 x ULN, seerumin kreatiniinipuhdistuma (CL) > 51 ml/min (Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan)
• Naispuolisten koehenkilöiden on oltava joko lisääntymiskyvyttömiä (eli postmenopausaalisia historian perusteella: >= 60-vuotiaita ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; TAI anamneesissa kohdunpoisto, TAI aiemmat munanjohtimien sidokset, TAI aiemmin tehty molemminpuolinen munanpoisto) tai sinulla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta, joka on vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1
• Hedelmällisessä iässä olevien osallistujien on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ja hyväksyttävää ehkäisymenetelmää seulonnan perusteella koko tutkimukseen osallistumisensa ajan ja 180 päivän ajan viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen tai 90 päivän ajan viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen tai olaparibi sen mukaan, kumpi on pidempi ajanjakso (esim. hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn); jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Osallistujan tai laillisen edustajan on ymmärrettävä tämän tutkimuksen tutkittava luonne ja allekirjoitettava riippumattoman eettisen komitean/instituution arviointilautakunnan hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake ennen minkään tutkimukseen liittyvän menettelyn vastaanottamista.
• Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimuksen, mukaan lukien seuranta

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa); aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisten 4 viikon aikana (bevasitsumabin aikaisempi käyttö on sallittua)
• Aiemman PARP-estäjien, mukaan lukien olaparibin, tai PD-1- tai PD-L1-estäjien, mukaan lukien durvalumabi tai anti-CTLA4-vasta-aine, mukaan lukien tremelimumabi, käytön lopettaminen toksisuuden vuoksi.
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia
• Aiempi ja/tai vahvistettu interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus, laaja kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT)
• Vahvojen CYP3A:n estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ketokonatsoli, vorikonatsoli, nefatsodoni, posakonatsoli, ritonaviiri, lopinaviiri/ritonaviiri, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri) samanaikainen käyttö, sakinaviiri, nelfinaviiri. , atatsanaviiri, siprofloksasiini, krisotinibi, darunaviiri/ritonaviiri, diltiatseemi, erytromysiini, flukonatsoli. fosamprenaviiri, imatinibi, verapamiili)
• Vahvojen CYP3A:n indusoijien (esim. fenytoiinin, rifampisiinin, karbamatsepiinin, mäkikuisman) ja kohtalaisten CYP3A-indusoijien (esim. bosentaanin, efavirentsin, etraviriinin, modafiniilin, nafsilliinin) samanaikainen käyttö

• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta >= 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman merkkejä sairaudesta (esim. ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä)
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta (esim. rinta- ja kohdunkaulansyöpä in situ)
• Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet, sädehoito tai muu tutkittava aine) = < 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja sen sisällä 6 viikkoa nitrosourealle tai mitomysiini C:lle)
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTcF) >= 470 ms laskettuna 3 EKG:stä Friderician korjauksella
• Potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia
• Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] aste >= 2) aikaisemmasta syövänvastaisesta hoidosta; Koehenkilöt, joilla on palautumatonta toksisuutta, jota tutkimustuotteen ei kohtuudella odoteta pahentavan (esim. kuulon heikkeneminen, perifeerinen neuropatia)
• Mikä tahansa aikaisempi >= 3 immuuniperäinen haittatapahtuma (irAE) aiemman immunoterapia-aineen käytön aikana tai mikä tahansa ratkaisematon irAE > 1. asteen
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana; HUOMAA: Potilaita, joilla on vitiligo, Graven tauti tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei suljeta pois.
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus)
• Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, jos niitä ei saada riittävästi hallintaan
• Primaarisen immuunipuutoksen historia
• Allogeenisen elinsiirron historia
• Yliherkkyys durvalumabille, tremelimumabille, olaparibille tai jollekin apuaineelle
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi mukaan lukien kaikki henkilöt, joilla tiedetään olevan todisteita tai testi on positiivinen akuutin tai kroonisen hepatiitti B:n, hepatiitti C:n tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) varalta tai psykiatrisista sairauksista/sosiaalisista tilanteista, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa durvalumabin saamisesta (esim. elävä heikennetty influenssarokote [LAIV], tuhkarokko/sikotauti/viurirokkorokote [MMR], variolavirusrokote [VAR], zoster-rokote, keltakuumerokote jne.)
• Raskaana olevat, imettävät tai lisääntymiskykyiset naiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi + olaparibi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen tai 90 päivää viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen ja olaparibihoito sen mukaan, kumpi on pidempi ajanjakso
• Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa tai on sopimaton kandidaatti tutkimuslääkkeen saamiseen (esim. kyvyttömyys sietää suun kautta otettavia lääkkeitä, jotka estäisivät olaparibin imeytymisen)
• Oireiset tai hallitsemattomat aivometastaasit, jotka vaativat samanaikaista hoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen leikkausta, sädehoitoa ja/tai kortikosteroideja
• Kohteet, joilla on hallitsemattomia kohtauksia
• Riippuvuus suonensisäisestä nesteytyksestä tai täydellisestä parenteraalisesta ravinnosta (TPN)