Olaparib, durwalumab i tremelimumab w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z mutacją BRCA1 lub BRCA2

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć wrażliwego na platynę lub platynoopornego nawracającego lub przetrwałego lub opornego raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej ORAZ mieć jedną lub więcej z następujących cech udokumentowanych na zatwierdzonej platformie (wymagany jest udokumentowany raport z badań genetycznych). Raport historyczny jest dozwolony.
• Szkodliwa zmiana linii zarodkowej BRCA1 lub BRCA2.
• Mutacja somatyczna genu BRCA1 lub BRCA2 wykryta w próbce guza lub w krążącym DNA guza
• Nosić znaną lub prawdopodobną utratę zmiany funkcji w jednym lub większej liczbie genów rekombinacji homologicznej lub szlaków naprawy niedopasowań

• Wykazać genomowy fenotyp niedoboru HR mierzony za pomocą wysokiego wyniku LOH.

  • Nawracający rak jajnika definiuje się jako nawrót choroby u pacjentki, u której uzyskano początkową całkowitą odpowiedź na leczenie podstawowe
  • Przetrwały rak jajnika jest definiowany jako resztkowa choroba w postaci podwyższonych markerów nowotworowych lub mikroskopowej lub jawnej klinicznie choroby u pacjentki, która ukończyła i najwyraźniej zareagowała na wstępną chemioterapię
  • Oporny na leczenie rak jajnika definiuje się jako pacjentki, u których nie udało się uzyskać przynajmniej częściowej odpowiedzi na leczenie, w tym pacjentki ze stabilną chorobą lub z progresją choroby podczas terapii podstawowej
  • Wrażliwość na platynę definiuje się jako osiągnięcie udokumentowanej odpowiedzi na początkowe leczenie oparte na platynie i brak leczenia przez dłuższy czas (ponad 6 miesięcy)
  • Oporność na platynę definiuje się jako nawrót w ciągu 6 miesięcy od ostatniej chemioterapii opartej na platynie lub progresję podczas terapii opartej na platynie
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi związanej z odpornością w guzach litych (irRECIST); mierzalną chorobę definiuje się jako 10 mm w najdłuższej średnicy za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) (lub nie mniej niż dwukrotność grubości skrawka) w przypadku zmian bezwęzłowych i >= 15 mm w osi krótkiej w przypadku zmian węzłowych zmiany chorobowe, 20 mm na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej, węzeł chłonny musi mieć >= 15 mm w osi krótkiej w ocenie tomografii komputerowej (zaleca się, aby grubość skrawka tomografii komputerowej nie była większa niż 5 mm)
• Musi mieć dostępną tkankę archiwalną do oceny PD-L1
• Pacjenci powinni być wolni od czynnej infekcji wymagającej antybiotykoterapii (z wyjątkiem niepowikłanego zakażenia dróg moczowych [ZUM])
• Uważa się, że pacjenci, u których występują następujące czynniki ryzyka, są narażeni na zwiększone ryzyko kardiotoksyczności i mogą być włączeni do badania wyłącznie przy wzmożonym monitorowaniu: i) wcześniejsze leczenie antracyklinami; ii) wcześniejsze leczenie trastuzumabem; iii) klasyfikacja New York Heart Association jako II kontrolowana z leczeniem; iv) wcześniejsza centralna radioterapia klatki piersiowej (RT), w tym radioterapia serca
• Wszelka hormonoterapia stosowana w leczeniu raka musi zostać odstawiona co najmniej na tydzień przed rejestracją; kontynuacja hormonalnej terapii zastępczej np. dozwolona jest terapia zastępcza hormonem tarczycy
• Zdolność do tolerowania leków doustnych i brak chorób przewodu pokarmowego, które wykluczałyby wchłanianie olaparybu
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy
• Hemoglobina >= 10 g/dl (brak transfuzji krwi w ciągu 28 dni przed wjazdem [wytyczne dotyczące laparybu])
• Liczba białych krwinek (WBC) > 3 x 10^9/l
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>=1500 na mm^3)
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l (>= 100 000 na mm^3)
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN); nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni tylko po konsultacji z lekarzem
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby, w takim przypadku należy być =< 5 x GGN
• Kreatynina =< 1,5 x GGN, klirens kreatyniny w surowicy (CL) > 51 ml/min (na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta)
• Kobiety muszą być w wieku nieprodukcyjnym (tj. po menopauzie w wywiadzie: >= 60 lat i bez miesiączki przez >= 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB historia obustronnego wycięcia jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym, potwierdzony przed leczeniem w dniu 1
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych i akceptowalnych form antykoncepcji od momentu badania przesiewowego przez cały czas udziału w badaniu oraz przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab lub 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu lub olaparyb, w zależności od tego, który okres jest dłuższy (np. hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji); jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Uczestnik lub przedstawiciel prawny musi zrozumieć badawczy charakter tego badania i podpisać zatwierdzony formularz pisemnej świadomej zgody przez niezależną komisję etyczną/instytucjonalną komisję rewizyjną przed otrzymaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji

Kryteria wyłączenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego); poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 4 tygodni (dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie bewacyzumabu w warunkach wstępnych)
• Przerwanie jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia inhibitorami PARP, w tym olaparybem, lub inhibitorem PD-1 lub PD-L1, w tym durwalumabem lub przeciwciałem anty-CTLA4, w tym tremelimumabem, z powodu toksyczności.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową
• Wywiad i/lub potwierdzona śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc, rozległa obustronna choroba płuc w badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT)
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, ketokonazol, worykonazol, nefazodon, pozakonazol, rytonawir, lopinawir/rytonawir, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) i umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. ampitprenawir, apre , atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, erytromycyna, flukonazol. fosamprenawir, imatynib, werapamil)
• Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, ziele dziurawca) i umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina)

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby >= 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby (np. rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry)
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby (np. rak piersi i szyjki macicy in situ)
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, radioterapia lub inny badany środek) =< 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku i w ciągu 6 tygodni dla nitrozomocznika lub mitomycyny C)
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTcF) >= 470 ms obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fridericii
• Pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (stopień Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] >= 2) związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową; można uwzględnić pacjentów z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia przez badany produkt nie można zasadnie oczekiwać (np. utrata słuchu, neuropatia obwodowa)
• Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym (irAE) stopnia >= 3 podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat; UWAGA: Osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Pacjenci z zaburzeniami czynności tarczycy, jeśli nie są odpowiednio kontrolowani
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Historia nadwrażliwości na durwalumab, tremelimumab, olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono lub dodatni wynik testu na obecność ostrego lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub choroby psychicznej/sytuacji społecznych, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub uniemożliwiają uczestnikowi wyrażenie pisemnej świadomej zgody
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu (np. żywa atenuowana szczepionka przeciw grypie [LAIV], szczepionka przeciw odrze/śwince/różyczce [MMR], szczepionka przeciw ospie wietrznej [VAR], półpasiec, żółta febra itp.)
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji, od badania przesiewowego do 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumabu + tremelimumabu + olaparybu lub 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu i olaparybem, w zależności od tego, który okres jest dłuższy
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania lub jest nieodpowiednim kandydatem do otrzymania badanego leku (np. nietolerancja leków doustnych, które uniemożliwiałyby wchłanianie olaparybu)
• Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu wymagające jednoczesnego leczenia, w tym między innymi operacji, radioterapii i/lub kortykosteroidów
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi
• Uzależnienie od nawodnienia dożylnego lub całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN)