Olaparib, Durvalumab a Tremelimumab v léčbě pacientů s recidivujícím nebo refrakterním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea s mutací BRCA1 nebo BRCA2

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít rekurentní nebo perzistentní nebo refrakterní karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom citlivý na platinu nebo rezistentní na platinu A musí mít jednu nebo více z následujících charakteristik zdokumentovaných na validované platformě (je vyžadována zdokumentovaná zpráva o genetickém testu). Historická zpráva je povolena.
• Škodlivá změna zárodečné linie BRCA1 nebo BRCA2.
• Somatická mutace v BRCA1 nebo BRCA2 detekovaná ve vzorku nádoru nebo na cirkulující nádorové DNA
• Nesou známou nebo pravděpodobnou ztrátu funkčních změn v jednom nebo více genech homologní rekombinace nebo chybného párování

• Prokažte genomický fenotyp deficitu HR měřený pomocí LOH-high skóre.

  • Recidivující karcinom ovaria je definován jako recidiva onemocnění u pacientky, která dosáhla počáteční kompletní odpovědi na primární terapii
  • Perzistující rakovina vaječníků je definována jako reziduální onemocnění ve formě zvýšených nádorových markerů nebo mikroskopické nebo klinicky zjevné onemocnění u pacientky, která dokončila počáteční chemoterapii a zjevně na ni reagovala.
  • Refrakterní karcinom vaječníků je definován jako pacientky, u kterých se nepodařilo dosáhnout alespoň částečné odpovědi na léčbu, včetně pacientek se stabilním onemocněním nebo progresí onemocnění během primární léčby
  • Citlivost na platinu je definována jako dosažení zdokumentované odpovědi na počáteční léčbu založenou na platině a byla po delší dobu (více než 6 měsíců) bez léčby.
  • Rezistence na platinu je definována jako relaps během 6 měsíců od poslední chemoterapie na bázi platiny nebo progrese během léčby na bázi platiny
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno pomocí kritérií hodnocení imunitní odpovědi u solidních nádorů (irRECIST); měřitelné onemocnění je definováno jako 10 mm v nejdelším průměru pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) (nebo ne méně než dvojnásobek tloušťky řezu) pro neuzlinové léze a >= 15 mm v krátké ose pro uzlové léze, 20 mm podle rentgenu hrudníku, lymfatická uzlina musí být >= 15 mm v krátké ose při hodnocení pomocí CT (doporučená tloušťka řezu CT není větší než 5 mm)
• Pro hodnocení PD-L1 musí být k dispozici archivní tkáň
• Pacienti by neměli mít aktivní infekci vyžadující antibiotika (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest [UTI])
• Pacienti, kteří mají následující rizikové faktory, jsou považováni za pacienty se zvýšeným rizikem srdeční toxicity a mohou být zařazeni pouze se zvýšeným monitorováním: i) předchozí léčba antracykliny; ii) předchozí léčba trastuzumabem; iii) klasifikace II podle New York Heart Association kontrolovaná léčbou; iv) předchozí centrální hrudní radiační terapie (RT), včetně RT srdce
• Jakákoli hormonální terapie užívaná jako léčba rakoviny musí být přerušena alespoň týden před registrací; pokračování hormonální substituční terapie, např. substituční léčba hormony štítné žlázy je povolena
• Je schopen tolerovat perorální léky a žádné GI onemocnění, které by bránilo vstřebávání olaparibu
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Předpokládaná délka života > 6 měsíců
• Hemoglobin >= 10 g/dl (bez krevní transfuze během 28 dnů před vstupem [pokyny pro olaparib])
• Počet bílých krvinek (WBC) > 3 x 10^9/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>=1500 na mm^3)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (>= 100 000 na mm^3)
• Sérový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN); to se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN, clearance kreatininu v séru (CL) > 51 ml/min (podle Cockcroft-Gaultovy rovnice)
• Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: >= 60 let a bez menstruace po dobu >=1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze oboustranného podvázání vejcovodů, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru do 28 dnů od studijní léčby, potvrzený před léčbou v den 1
• Účastníci ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných a přijatelných forem antikoncepce ze screeningu po celou dobu své účasti ve studii a po dobu 180 dnů po poslední dávce kombinované léčby durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po poslední dávce durvalumabu, resp. olaparib, podle toho, co je delší časové období (např. hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Účastník nebo zákonný zástupce musí rozumět vyšetřovací povaze této studie a podepsat písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí/instituční revizní radou, než obdrží jakýkoli postup související se studií.
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie); předchozího zápisu do tohoto studia
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů (předchozí použití bevacizumabu je povoleno)
• Anamnéza přerušení jakékoli předchozí léčby inhibitory PARP, včetně olaparibu, nebo inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu nebo anti-CTLA4 protilátky, včetně tremelimumabu, z důvodu toxicity.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií
• Anamnéza a/nebo potvrzená intersticiální plicní nemoc (ILD)/pneumonitida, rozsáhlé bilaterální plicní onemocnění na skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT)
• Současné užívání silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, ketokonazol, vorikonazol, nefazodon, posakonazol, ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, středně silný inhibitor CYP3Avir, telapregamp3). , atazanavir, ciprofloxacin, krizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, flukonazol. fosamprenavir, imatinib, verapamil)
• Současné užívání silných induktorů CYP3A (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, třezalka tečkovaná) a středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin)

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění (např. bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže)
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění (např. rakovina prsu a děložního čípku in situ)
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky, radioterapie nebo jiná zkoumaná látka) =< 21 dní před první dávkou studovaného léku a během 6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin C)
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTcF) >= 470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericiovy korekce
• Pacienti s anamnézou infarktu myokardu do 6 měsíců
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu
• Jakákoli nevyřešená toxicita (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň >= 2) z předchozí protinádorové léčby; mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by ji testovaný produkt exacerboval (např. ztráta sluchu, periferní neuropatie)
• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně >= 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let; POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Pacienti s dysfunkcí štítné žlázy, pokud není adekvátně kontrolována
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Hypersenzitivita na durvalumab, tremelimumab, olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky nebo pozitivní test na akutní nebo chronickou hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu (např. živá atenuovaná vakcína proti chřipce [LAIV], vakcína proti spalničkám/příušnicím/zarděnkám [MMR], vakcína proti viru variola [VAR], zoster, žlutá zimnice atd.)
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab + olaparib nebo 90 dní po poslední dávce durvalumabu a terapie olaparibem, podle toho, která doba je delší
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie, nebo je nevhodným kandidátem pro podávání studovaného léku (např. neschopnost tolerovat perorální léky, které by bránily vstřebávání olaparibu)
• Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující souběžnou léčbu, včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty
• Závislost na IV hydrataci nebo celkové parenterální výživě (TPN)