急性骨髄性白血病の成人患者における単剤または標準化学療法との併用でのPF-06747143の研究

実験的：用量漸増

単剤 PF-06747143 用量漸増

生物学的：PF-06747143

PF 06747143 は、CXCR4 のアンタゴニストであるヒト化 IgG1 モノクローナル抗体 (mAb) です。

ACTIVE_COMPARATOR：コホート1

PF-06747143 と標準用量のシタラビンおよびダウノルビシン。

生物学的：PF-06747143

PF 06747143 は、CXCR4 のアンタゴニストであるヒト化 IgG1 モノクローナル抗体 (mAb) です。

薬：シタラビン

100～200mg/m2 7日間持続点滴）

薬：ダウノルビシン

3 日間、毎日 60-90 mg/m2

ACTIVE_COMPARATOR：コホート 2

アザシチジンまたはデシタビンと組み合わせた PF-06747143。

生物学的：PF-06747143

PF 06747143 は、CXCR4 のアンタゴニストであるヒト化 IgG1 モノクローナル抗体 (mAb) です。

薬：アザシチジン

75 mg/m2 を皮下または静脈内に 7 日間)

薬：デシタビン

4週間のスケジュールで5日間、20mg/m2の持続静脈内注入

実験的：コホート3

PF-06747143 単剤としての用量拡大。

生物学的：PF-06747143

PF 06747143 は、CXCR4 のアンタゴニストであるヒト化 IgG1 モノクローナル抗体 (mAb) です。

用量制限毒性 (DLT) を持つ参加者の数 [パート 1]

DLT は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) バージョン 4.03 に従って分類され、明確でない限り、最初の治療サイクルで発生する許容できない血液学的および非血液学的有害事象 (AE) の事前定義されたセットのいずれかとして定義されました。 PF-06747143 とは無関係と判断されました。 さらに、事前に指定された基準に含まれていない臨床的に重要または持続的な毒性は、治験責任医師および治験依頼者による審査後に DLT と見なすことができます。

治療に伴う有害事象 (AE) を伴う参加者の数 [パート 2]

AE は、因果関係の可能性に関係なく、製品または医療機器を投与された参加者における不都合な医学的出来事でした。 治療により発生した AE は、試験治療の初回投与後に最初に発症したか、重症度が増したものでした。

臨床検査値異常のある参加者の数[パート 2]

以下のパラメーターは、検査室検査のために分析されることになっていました。化学（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]、アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]、アルカリホスファターゼ、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、塩化物、総カルシウム、総ビリルビン、血中尿素窒素または尿素、クレアチニン、尿酸、グルコース[非絶食]、アルブミン、リンまたはリン酸塩);凝固（プロトロンビン時間[PT]または国際正規化比[INR]、部分トロンボプラスチン時間[PTT]または活性化PTT[aPTT]）;尿検査（尿タンパク用の尿試験紙：陽性の場合は24時間採取し、顕微鏡[反射検査]、尿血液用の尿試験紙：陽性の場合は顕微鏡を採取[反射検査]）;妊娠検査（出産の可能性のある女性参加者、血清または尿）。

客観的反応率 (ORR) - 客観的反応を示した参加者の割合 [パート 2]

客観的奏効は、形態学的無白血病状態 (MLFS)、完全寛解 (CR)、細胞遺伝学的 CR (CRc)、分子的 CR (CRm)、部分寛解 (PR)、または不完全な血球数の回復を伴う CR または PR (CRi またはPRi)。

MLFS: 骨髄 (BM) 芽球が 5% 未満。アウアー杆体および髄外疾患（EMD）を伴う芽球の欠如。

CR: MLFS 基準。絶対好中球数（ANC）> 1000 / ulおよび血小板> 100,000 / ul;赤血球輸血からの独立。

CRc: 診断時に核型が異常であった場合に、CR 時に正常な核型に戻ること。 BMからの20個の中期細胞の評価に基づいています。

CRm: CR 時の分子陰性表現型への復帰。 CRi: ANC <1000/ul または血小板 <100,000/ul を除くすべての CR 基準。 PR: ANC >1000/ul および血小板 >100,000/ul; BM 芽球は 5 ～ 25% に減少し、治療前のレベルから 50% 以上減少しました。

PRi: ANC <1000/ul または血小板 <100,000/ul; BM 芽球は 5 ～ 25% に減少し、治療前のレベルから 50% 以上減少しました。

客観的奏効率 (ORR) の期間 [パート 2]

ORR の期間は、MLFS、CR、CRc、CRm、PR、CRi、または PRi が最初に記録されてから、疾患の進行または何らかの原因による死亡が最初に記録された日付までの時間です。

MLFS: BM 芽球 < 5%;アウアーロッドとEMDによる芽球の欠如。 CR: MLFS 基準。 ANC>1000/ul および血小板>100,000/ul;赤血球輸血からの独立。

CRc: 診断時に核型が異常であった場合に、CR 時に正常な核型に戻ること。 BMからの20個の中期細胞の評価に基づいています。

CRm: CR 時の分子陰性表現型への復帰。 CRi: ANC <1000/ul または血小板 <100,000/ul を除くすべての CR 基準。 PR: ANC >1000/ul および血小板 >100,000/ul; BM 芽球は 5 ～ 25% に減少し、治療前のレベルから 50% 以上減少しました。

PRi: ANC <1000/ul または血小板 <100,000/ul; BM 芽球は 5 ～ 25% に減少し、治療前のレベルから 50% 以上減少しました。

疾患の進行/再発: BM芽球が5%以上;または血液中の爆発の再発;またはEMDの開発。

プログレッションフリーサバイバル【後編】

無増悪/無再発生存期間は、研究治療の開始から、疾患の進行が最初に記録されるまで、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間です。 疾患の進行/再発: 骨髄芽球が5%以上;または血液中の爆発の再発;または髄外疾患（EMD）の発症。

治療に伴う有害事象（AE）または重篤な有害事象（SAE）のある参加者の数 [パート 1]

AE は、因果関係の可能性に関係なく、製品または医療機器を投与された参加者における不都合な医学的出来事でした。 SAE は、次の結果のいずれかをもたらすか、またはその他の理由で重大とみなされる AE でした。生命を脅かす経験（即死のリスク）;初期または長期の入院患者;永続的または重大な障害/無能力;先天異常/先天性欠損症。 治療により発生した AE は、試験治療の初回投与後に最初に発症したか、重症度が増したものでした。 AE には重篤ではない AE と SAE が含まれます。 治療を研究するための因果関係は、研究者によって決定されました。

最大国立がん研究所有害事象共通用語基準（NCI CTCAE）グレード別の治療に伴う有害事象（AE）を有する参加者の数[パート1]

AE は、因果関係の可能性に関係なく、製品または医療機器を投与された参加者における不都合な医学的出来事でした。 治療により発生した AE は、試験治療の初回投与後に最初に発症したか、重症度が増したものでした。 AE は、NCI CTCAE バージョン 4.03 に従って調査員によって等級付けされました (グレード 1: 軽度の AE; グレード 2: 中等度の AE; グレード 3: 重度の AE; グレード 4: 生命を脅かす結果、緊急の介入が必要; グレード 5: AE に関連する死亡）。 AE には重篤ではない AE と SAE が含まれます。

タイプ別の血液検査異常のある参加者数および最大国立がん研究所有害事象の共通用語基準（NCI CTCAE）グレード[パート1]

血液検査の異常には、貧血、ヘモグロビンの増加、リンパ球数の増加、リンパ球減少症、好中球数の減少、血小板数の減少、および白血球 (WBC) の減少が含まれていました。 各検査パラメータは、NCI CTCAE バージョン 4.03 に従って評価されました。

化学検査異常のある参加者の種類別および最大数 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI CTCAE) Grade [Part 1]

化学検査の異常には、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、ビリルビン（総）、クレアチニン、高カルシウム血症、高血糖、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、低アルブミン血症、低カルシウム血症、低血糖、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、および低リン血症が含まれます. 各検査パラメータは、NCI CTCAE バージョン 4.03 に従って評価されました。

客観的反応率 (ORR) - 客観的反応を示した参加者の割合 [パート 1]

客観的奏効は、形態学的無白血病状態 (MLFS)、完全寛解 (CR)、細胞遺伝学的 CR (CRc)、分子的 CR (CRm)、部分寛解 (PR)、または不完全な血球数の回復を伴う CR または PR (CRi またはPRi)。

MLFS: 骨髄 (BM) 芽球が 5% 未満。アウアー杆体および髄外疾患（EMD）を伴う芽球の欠如。

CR: MLFS 基準。絶対好中球数（ANC）> 1000 / ulおよび血小板> 100,000 / ul;赤血球輸血からの独立。

CRc: 診断時に核型が異常であった場合に、CR 時に正常な核型に戻ること。 BMからの20個の中期細胞の評価に基づいています。

CRm: CR 時の分子陰性表現型への復帰。 CRi: ANC <1000/ul または血小板 <100,000/ul を除くすべての CR 基準。 PR: ANC >1000/ul および血小板 >100,000/ul; BM 芽球は 5 ～ 25% に減少し、治療前のレベルから 50% 以上減少しました。

PRi: ANC <1000/ul または血小板 <100,000/ul; BM 芽球は 5 ～ 25% に減少し、治療前のレベルから 50% 以上減少しました。

客観的奏効率 (ORR) の期間 [パート 1]

ORR の期間は、MLFS、CR、CRc、CRm、PR、CRi、または PRi が最初に記録されてから、疾患の進行または何らかの原因による死亡が最初に記録された日付までの時間です。

MLFS: BM 芽球 < 5%;アウアーロッドとEMDによる芽球の欠如。 CR: MLFS 基準。 ANC>1000/ul および血小板>100,000/ul;赤血球輸血からの独立。

CRc: 診断時に核型が異常であった場合に、CR 時に正常な核型に戻ること。 BMからの20個の中期細胞の評価に基づいています。

CRm: CR 時の分子陰性表現型への復帰。 CRi: ANC <1000/ul または血小板 <100,000/ul を除くすべての CR 基準。 PR: ANC >1000/ul および血小板 >100,000/ul; BM 芽球は 5 ～ 25% に減少し、治療前のレベルから 50% 以上減少しました。

PRi: ANC <1000/ul または血小板 <100,000/ul; BM 芽球は 5 ～ 25% に減少し、治療前のレベルから 50% 以上減少しました。

疾患の進行/再発: BM芽球が5%以上;または血液中の爆発の再発;またはEMDの開発。

プログレッションフリーサバイバル【前編】

無増悪/無再発生存期間は、研究治療の開始から、疾患の進行が最初に記録されるまで、または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間です。 疾患の進行/再発: 骨髄芽球が5%以上;または血液中の爆発の再発;または髄外疾患（EMD）の発症。

PF-06747143 に対する抗薬物抗体 (ADA) の発生率 [パート 1]

サンプルは、検証済みのアッセイを使用して ADA についてテストされました。 陽性のADAサンプルを持つ参加者の数が決定されました。

PF-06747143 に対する中和抗体 (Nab) の発生率 [その 1]

ADA陽性と判定されたサンプルは、検証済みのアッセイを使用してNabについてさらに分析する必要がありました。

PF-06747143 に対する抗薬物抗体 (ADA) および中和抗体 (Nab) の発生率 [パート 2]

サンプルは、検証済みのアッセイを使用して ADA について分析する必要がありました。 ADA陽性サンプルは、検証済みのアッセイを使用してNabについてさらに分析する必要がありました。

PF-06747143 の最大観察血清濃度 (Cmax) [パート 1 および 2]

PF-06747143 の Cmax は、データから直接観察されるピーク血清濃度でした。

PF-06747143 の観察された最大血清濃度 (Tmax) に到達する時間 [パート 1 および 2]

PF-06747143 の Tmax は、ピーク血清濃度の最初の発生時間として、データから直接観察されることになっていました。

時間ゼロから PF-06747143 の最後の定量化可能な濃度 (AUClast) までの曲線下面積 [パート 1 および 2]

AUClast は、時間ゼロから最後の定量化可能な濃度の時間までの時間プロファイルに対する血清濃度の面積です。

PF-06747143 [パート 1 および 2] の時間ゼロから無限 (AUCinf) までの曲線下面積

AUCinf は、外挿された時間ゼロから無限時間までの時間プロファイルに対する血清濃度の領域です。 データが許せば、AUCinf を推定する必要がありました。

PF-06747143の見掛け流通量（Vd）【その1・2】

分布容積は、薬物の所望の血中濃度を生成するために、薬物の総量が均一に分布する必要がある理論的容積として定義されました。

PF-06747143の終末消失半減期（t1/2）【その1・2】

t1/2 は、血清濃度が半分に減少するのに測定された時間です。 データが許せば、t1/2 を推定する必要がありました。

PF-06747143のクリアランス(CL)【その1・2】

CL は、原薬が体から除去される速度の定量的尺度です。

PF-06747143 の定常状態における最大血清濃度 (Cmax,ss) [パート 1 および 2]

定常状態が達成されたと仮定して、PK を特徴付けるために複数回投与後に Cmax,ss を決定する必要がありました。

PF-06747143 の定常状態で観察された最小血清トラフ濃度 (Cmin,ss) [パート 1 および 2]

Cmin は、観察された最小血清濃度です。 定常状態が達成されたと仮定すると、PK を特徴付けるために複数回投与後に Cmin,ss を決定する必要がありました。

PF-06747143 の時間ゼロから投与間隔の終わりまでの曲線下面積 (AUCtau,ss) [パート 1 および 2]

AUCtau は、時間ゼロから時間タウ (すなわち、投与間隔) までの時間プロファイルに対する血清濃度下の面積です。 定常状態が達成されたと仮定すると、PK を特徴付けるために複数回投与後に AUCtau,ss を決定する必要がありました。

PF-06747143の蓄積率（Rac）【その1・2】

蓄積率（Rac）は、定常状態での AUCtau（AUCtau,ss）を単回投与後の AUCtau で割った値から求めた。

PF-06747143の定常時のクリアランス(CL)【その1・2】

データが許せば、PK を特徴付けるために複数回投与後に CL を決定する必要がありました。

PF-06747143の定常状態での流通量（Vss）【その1・2】

Vss は、定常状態での分布の見かけのボリュームです。 データが許せば、PK を特徴付けるために複数回投与後に Vss を決定する必要がありました。

PF-06747143 の定常状態での終末消失半減期 (t1/2) [パート 1 および 2]

t1/2 は、血清濃度が半分に減少するのに測定された時間です。

ピークとトラフ PF-06747143 選択した用量の濃度 [パート 2]

ピークおよびトラフ PF-06747143 濃度は、データから直接観察する必要がありました。