上部気道消化管癌の悪液質におけるミトコンドリア活性と筋脂肪症 (MYOMEC)

栄養失調は、深い骨格筋の喪失による負のエネルギーバランスを特徴とし、それ自体が摂取量の減少と体重減少を悪化させる代謝異常の二次的なものです. サルコペニアは、筋肉量の減少として定義され、その結果として筋力と身体能力が低下します。多くの慢性疾患 (腎不全、心不全、糖尿病、COPD) で確認される悪液質は、タンパク分解とタンパク生成であり、主に除脂肪体重、特に筋肉量の減少に起因する体重減少を特徴とする多因子症候群として定義できます。これは、適切な栄養の寄与によって元に戻すことはできず、機能異常につながります。

耳鼻咽喉科領域のがんは、男性では全がんの約 15%、女性では 2% を占めています。 彼らは主に 45 歳から 70 歳までの対象者で、主な役割はエチルタバコ中毒です。 上部気道消化管がんの患者は、特に腫瘍自体の部分で栄養失調になりやすいだけでなく、文脈（タバコ中毒、座りがちな行動、全身状態の悪さ）、摂取量の減少を伴う腫瘍の局在化（機械的閉塞、食欲不振）も関係しています。 、痛み) だけでなく、治療後 (化学療法、放射線療法、手術) にも影響します。

がん悪液質は、進行がん患者の約 80% に影響を及ぼし、罹患率と死亡率の増加、耐性と治療への反応の低下、生活の質の低下、および生存率の低下によって予後に影響を与えます。 その予後は、筋肉量の損失の程度によって異なります。 一般に、過去 6 か月間に最初の体重の 5% を超える体重減少が見られた患者について報告されており、次の 3 つの段階が説明されています。 とりわけ、全身性炎症および腫瘍細胞株の発生が特徴であり、がん患者の腫瘍細胞は、炎症誘発性サイトカイン (IL-6、IL-8) を産生することが示されています。

重度の栄養失調で最大 75% の骨格筋量の損失は、大きな腫瘍信号によって媒介される筋肉の異化作用の加速と筋肉タンパク質の同化作用の変化に関連しており、パフォーマンス ステータスの低下、全生存率の低下、化学療法の毒性に対する感受性、および長期入院への曝露の増加。

この筋肉の損失は、タンパク質分解現象の増加の結果ですが、タンパク質合成の減少の結果でもあります. 主なタンパク質分解経路は、カルパイン-カルシウム依存性経路、リソソーム経路、およびユビキチン-プロテアソーム-ATP 経路です。 いくつかの研究は、癌悪液質におけるこれらのタンパク質分解経路の活性化を示しています。 これらのタンパク質分解経路の中で、ユビキチン - プロテアソーム - ATP 依存性経路が癌悪液質に最も関与しているようです.筋萎縮と癌悪液質のモデル。 一方、成長因子IGF1は、シグナル伝達経路PI3K / Akt / mTORを介してタンパク質合成を活性化する既知の同化因子です。 骨格筋における IGF1 発現の減少は、がん悪液質の実験モデルで観察されています。 いくつかの動物モデルでは、腫瘍起源の特定の要因が癌悪液質に寄与している可能性があることが研究によって示されています。

近年、特に科学者の注目を集めている 2 つの因子、ZAG 因子 (Zinc alpha 2ユビキチン-プロテアソーム-ATP依存性タンパク質分解経路の活性化によって誘発される筋肉消耗の原因となる. 最近の研究では、TGFβ スーパーファミリーの 2 つのメンバーである Myostatin と Activin A が、特定の癌によって誘発される悪液質、特に筋萎縮に寄与している可能性があることが示唆されています。

脂肪の減少は、癌悪液質の発症における初期の症候群であり、患者の平均余命と負の相関があります。 この脂肪融解に関する初期の研究では、脂肪組織にトリグリセリドが貯蔵されていないことが明らかになりました。 トリグリセリドの貯蔵は、リポタンパク質リパーゼの作用によって達成されます。 それは主に脂肪組織に存在し、血液中を循環するリポタンパク質を加水分解し、脂肪細胞による脂肪酸の捕捉と脂肪貯蔵の貯蔵を可能にします. 腫瘍の発生は、炎症性サイトカインの作用を介して、リポタンパク質リパーゼの遺伝子発現と活性の低下を誘発します。 しかし、現在の研究では、がん悪液質で観察される脂肪融解は、ほとんどが脂肪分解の増加によって説明されることが示されているようです (胃腸がんの悪液質患者における血漿脂肪酸濃度の増加によって間接的に示されます)。 .

ホルモン感受性リパーゼ (LHS) およびモノグリセリドリパーゼ (MGL) による脂肪分解は、トリグリセリドをジグリセリドに、ジグリセリドをモノグリセリドに加水分解し、遊離脂肪酸とグリセロールに分解します。 脂肪組織特異的トリグリセリド リパーゼ (TGLA) は最近発見され、LHS の役割に重複する役割を果たします。 曹らの研究。は、カテコールアミンによる LHS の活性化が、癌悪液質中の脂肪分解の調節メカニズムを構成している可能性があることを示しました。 . TGLA と LHS の変化は、癌マウスの筋肉に DAG と TAG が蓄積する原因にもなります。 最近の研究では、ルイス肺癌細胞または B16 黒色腫細胞の注入によって誘発された悪液質の 2 つのモデルにおける TGLA および LHS の無効化が、脂肪および筋肉の損失を制限することによって悪液質の発症に対する抵抗性を誘発したことが示されました。 癌性悪液質の間に発生した全身性炎症も、TNFalpha を介してインスリン抵抗性の増加を誘発する可能性があります。 TNFalphaは、脂肪細胞の脂肪滴の表面に発現するタンパク質であるペリリピンAの発現を阻害する可能性があり、脂肪分解に関与する酵素の脂肪滴へのアクセスを制限するため、脂肪組織の完全性に大きな役割を果たします. ペリリピン A の発現の減少は、脂肪分解の増加を誘発します。 さらに、スティーブンスらによる研究。 2011 年に、筋肉内の脂肪滴の数とサイズは癌の存在下で増加し、他の身体コンパートメントでの体重減少/脂肪脂肪の減少でも増加すると結論付けました。

骨格筋の病的な脂肪沈着である筋脂肪症は、がん疾患の予後不良、特に全生存率の低下に関連する低筋肉量に加えて、体組成のもう1つの特徴であり、最近、がん患者の筋肉には、重度の体重減少をもたらす脂肪組織がさらに多く含まれています。 いくつかの研究は、筋脂肪症がインスリン抵抗性の増加と関連していることを示しており、したがって、アミノ酸のインスリン輸送の阻害によるタンパク質分解の減少を示しています。 筋肉の脂肪含有量は、脂肪組織が典型的にはそれに適用される放射線を減衰させることに基づいて、間接的かつ非侵襲的に研究することができる。 . 減衰測定値は、放射線が組織を通過する速度によって決定され、ハウンズフィールド単位 (HU) で表されます。 筋肉および脂肪組織の減衰値は、-190 ～ -30 HU の間で定義されました。

筋肉の放射線の弱体化は、筋肉の脂肪含有量とよく相関していました。 . したがって、CTスキャンによって定義されたHU値は、筋肉内脂肪組織の程度を反映している可能性があり、正常な筋肉または脂肪症にさらされている筋肉を分類するために使用されます . 筋肉量の低下と筋肉の放射線の弱体化は、筋変性症の程度が高いことを証明しており、それぞれ癌患者の全生存率と死亡率の独立した予後因子として特定されました。 . 肥満の被験者と正常な体重の被験者の筋肉代謝の比較は、特に太りすぎの被験者の筋肉ミトコンドリアで、インスリンに応答したタンパク質合成の廃止を示しました. 興味深いことに、筋肉タンパク質の再生は脂肪量と逆相関していました。 このような観察は、タンパク質合成に対する脂肪量の有害な影響の可能性についての疑問を提起します. この脂肪毒性の仮説は、筋肉への脂肪の浸潤があると筋肉タンパク質の合成が遅くなることを示したラットで行われた研究によって確認されました.

細胞レベルでは、代謝はミトコンドリアによって管理され、ATP の形で私たちのエネルギーの 90% を提供します。 このエネルギーは、2 つのエンティティ (呼吸鎖と ATP シンターゼ) からなる酸化的リン酸化内で合成され、エネルギー栄養素の脱水素反応 (および脱炭酸) から生じる還元された等価物の水と ATP への変換を可能にします。化学浸透結合理論によると、二酸素 (O2) と ADP の存在。 酸化的リン酸化のデカップリングは、不随意の体重減少に関与している可能性があります。 Romestaingらの作品。 脂肪症の発症に続く体重減少は、ATP/O2 比の減少と関連していることが示されました。 したがって、ミトコンドリアの機能不全は、癌悪液質中に観察されるタンパク質分解に直接影響を与える可能性があります。 さらに、腫瘍の発生によって引き起こされる全身性炎症も、ミトコンドリアの生体エネルギーに影響を与える可能性があります。

Hochwaldらの作品。 MCA肉腫のラットの腓腹筋におけるATP濃度の低下を実証することにより、筋肉のミトコンドリア代謝の変化を最初に示唆した. コンスタンティノとコルの最近の作品。 は、31P 核磁気共鳴 (NMR) により、健康なマウスと比較して、ルイス肺癌のマウスの下肢での ATP 合成速度の低下を in vivo で実証することにより、この仮説を確認しました。 この研究は、UCP3 などのタンパク質をデカップリングすることにより、癌性悪液質中に ATP を合成する能力が低下することを示唆しています。 この ATP 合成の減少は、ミトコンドリア呼吸鎖の機能の変化によっても説明できます。

ジュリアンとコル。 2012年に、ATP /酸素比に基づいて癌悪液質のマウスモデルにおける骨格筋のミトコンドリア活性を研究し、筋肉のミトコンドリアの酸化能力は、筋肉の損失と遊離脂肪酸の蓄積に関与する複合体IVの活性を低下させることによって減少すると結論付けました.ミトコンドリアによる酸化が少ないため、筋肉（筋脂肪症）。 彼らはまた、MURF1 と MAF-Box (タンパク質分解的に活性なリガーゼ) の発現が、がんを患ったラットの筋肉で増加していることも観察しました。

癌性悪液質は、進行癌患者の約 80% に影響を及ぼし、罹患率と死亡率を増加させることで予後を改善します。 これは、タンパク質分解とタンパク質生成の間の不均衡に起因する、除脂肪体重、特に筋肉の減少として定義されます。 マウスモデルにおける癌の存在は、とりわけ筋リパーゼの変化およびミトコンドリア活性の低下に関連する筋脂肪症の発症に有利に働くことが示されている。後者は遊離脂肪酸であり、癌にかかったマウスの筋肉に蓄積します。 その後誘発されるこの筋脂肪症は、タンパク質生成の減少、ひいては体重減少に関与するインスリン抵抗性の原因であることが知られています。

ここでの主な目的は、悪液質の悪液質が筋肉のミトコンドリアの活動に及ぼす影響を、悪液質または非悪液質コントロールの上部空気消化管癌患者における筋脂肪症のマーカーとして研究することにより、ヒトで同じ仮説を確認することです。

患者は、クレルモンフェランの CHU Gabriel Montpied の耳鼻咽喉科および頸部顔面外科から募集されます。

患者を 2 つのグループに含める:

• グループK +：悪液質を伴うまたは伴わない上部気道消化管の癌
• グループ K-: 癌がなく、悪液質がない K + グループの募集の手配は、学際的協議会議 (RCP) を通じて行われ、その決定は排他的または非排他的な手術です。 プロトコルが実現する前に、術前の相談中に情報シートが患者に渡され、7日間の患者の反省期間の後、2部のインフォームドコンセントに署名されます。

組み入れ時、手術の前日に、患者は二重の一般的評価と栄養評価の恩恵を受けます。

• 疫学的データの収集：年齢、病歴および手術歴（心不全、腎不全、呼吸不全、COPD、冠動脈疾患）、エチル中毒（グラム/日）、タバコ中毒（パッケージ/年）、通常の治療、腫瘍の特徴グループ K+ (組織型、位置、腫瘍の病期、治療の性質)、グループ K- の適応と手術の性質、K + グループの術前再栄養プログラム (栄養補助食品、経腸または非経口栄養)
• 臨床栄養評価: 体重 (kg)、過去 6 か月間の減量 (kg)、身長 (m)、体格指数 (kg/m² 単位の BMI) (NPH)、ショート フィジカル パフォーマンス バッテリー (SPPB)、筋力測定ダイナモメトリー（ニュートン）、インピーダンスメトリー（カイル指数、ヤンセン指数）による
• K + グループの腹部トモデンシトメトリーによる L3 レベル (cm² / m²) でのハウンズフィールド単位およびマッスル マス インデックスによるミオステアトーシスおよび栄養形態学的評価 (がん拡大画像バランスで実施)

患者は、計画された手術中に4つの有機サンプルの恩恵を受けます（グループK +の癌手術、グループK-の子宮頸部手術）：

• 追加の侵襲的行為に頼ることなく、約 300 mg の総量で SCOM 筋肉の筋生検を実施します。 このサンプリングは、すぐに 6 つのサンプルに分割され、保管場所に輸送するために液体窒素タンクに入れられます。 その後、-80℃で凍結します。
• 次の条件に従って血液サンプルを実行します: 生化学用の 1 つの乾燥チューブ、1 つの EDTA チューブ、および 2 つの乾燥チューブ 乾燥チューブと EDTA チューブは、保管場所への輸送のために直ちに氷に入れられます。 その後、直ちに遠心分離し、-80 ° C で凍結します。生化学用の 2 本の乾燥チューブは、CHU Gabriel-Montpied の生化学研究室に送られます。
• 追加の侵襲的処置に頼ることなく、約 200 mg の総量で腫瘍生検を実施します。 このサンプリングは、すぐに 4 つのサンプルに分割され、保管場所に輸送するために液体窒素タンクに入れられます。 その後、-80℃で凍結します（K+グループのみ）。