상부 호흡소화관 암 악액질의 미토콘드리아 활동과 근골격증 (MYOMEC)

영양실조는 심부 골격근 손실로 인한 음의 에너지 균형을 특징으로 하며, 이는 섭취 감소와 체중 감소를 악화시키는 대사 이상에 따른 이차적 현상입니다. 근감소증은 근육량의 손실로 정의되며 그 결과 근력과 신체 활동이 감소합니다. 많은 만성 질환(신부전, 심부전, 당뇨병, COPD)에서 확인되는 악액질은 사이의 불균형의 결과입니다. 단백질 분해 및 단백질 생성은 적절한 영양 기여에 의해 회복될 수 없고 기능적 이상을 초래하는 순수 근육량, 특히 근육량의 손실로 인해 주로 발생하는 체중 감소를 특징으로 하는 다인자 증후군으로 정의될 수 있습니다.

이비인후과 영역의 암은 남성의 모든 암의 약 15%, 여성의 2%를 나타냅니다. 그들은 주로 에틸로-담배 중독의 주된 역할을 하는 45세에서 70세 사이의 피험자들과 관련이 있습니다. 상부 호흡 소화관 암 환자는 특히 종양 자체의 영양 실조에 걸리기 쉬우나 문맥(에틸 담배 중독, 좌식 행동, 열악한 일반 상태), 섭취 감소를 수반하는 종양 국소화(기계적 폐색, 식욕 부진) , 통증)뿐만 아니라 치료(화학요법, 방사선요법, 수술) 후에도 마찬가지입니다.

암 악액질은 진행성 암 환자의 약 80%에 영향을 미치며 이환율 및 사망률 증가, 내성 및 치료에 대한 반응 감소, 삶의 질 감소 및 생존 감소를 통해 예후에 영향을 미칩니다. 예후는 근육량 손실 정도에 따라 달라집니다. 일반적으로 지난 6개월 동안 초기 체중의 5% 이상 체중이 감소한 환자에 대해 보고되며, 3단계로 설명됩니다: 전 악액질 단계, 깨끗한 악액질 단계, 난치성 악액질 단계. 무엇보다도 전신 염증 및 종양 세포주 및 암 환자의 종양 세포의 발달을 특징으로 하며 전 염증성 사이토카인(IL-6, IL-8)을 생성하는 것으로 나타났습니다.

중증 영양실조에서 최대 75%의 골격근 질량 손실은 근육 이화작용의 가속화 및 근육 단백질 동화작용의 변경과 관련이 있으며, 이는 큰 종양 신호에 의해 매개되며 수행자 상태 감소, 전체 생존 감소, 증가로 이어집니다. 화학 요법의 독성에 대한 감수성 및 장기 입원에 대한 노출 증가.

이 근육 손실은 단백질 분해 현상의 증가뿐만 아니라 단백질 합성 감소의 결과입니다. 주요 단백질 분해 경로는 칼페인-칼슘 의존 경로, 리소좀 경로 및 유비퀴틴-프로테아좀-ATP 경로입니다. 여러 연구에서 암 악액질에서 이러한 단백질 분해 경로의 활성화가 나타났습니다. 이러한 단백질 분해 경로 중에서 유비퀴틴-프로테아좀-ATP 의존 경로는 암 악액질과 가장 관련이 있는 것으로 보입니다. 근육 위축 및 암 악액질의 모델 . 한편, 성장 인자 IGF1은 신호 경로 PI3K/Akt/mTOR를 통해 단백질 합성을 활성화시키는 알려진 단백 동화 인자입니다. 골격근에서 IGF1 발현의 감소는 암 악액질의 실험 모델에서 관찰됩니다. 연구에 따르면 종양 기원의 특정 요인이 일부 동물 모델에서 암 악액질에 기여할 수 있습니다.

2가지 요인은 특히 최근 몇 년 동안 과학자들의 관심을 끌었습니다. ZAG 인자(아연 알파 2 당단백질), 간 및 지방 조직에서 과발현되는 인간의 진정한 지질 동원 인자 및 PIF(생쥐 쥐 선암종 종양 세포에서 확인된 프로테오글리칸) ubiquitin-proteasome-ATP-dependent proteolytic pathway의 활성화로 인한 근육 소모의 원인이 될 것입니다 . 보다 최근의 연구에서는 TGFβ 수퍼패밀리의 두 구성원인 Myostatin과 Activin A가 특정 암에 의해 유발되는 악액질, 특히 근육 위축에 기여할 수 있다고 제안합니다.

지방 손실은 암 악액질 발병의 초기 증후군이며 환자의 기대 수명과 음의 상관 관계가 있습니다. 이 지방 용융물에 대한 초기 연구에서는 지방 조직에 트리글리세리드 저장 부족이 밝혀졌습니다. 트리글리세리드의 저장은 지단백 리파아제의 작용에 의해 이루어집니다. 그것은 주로 지방 조직에 존재하며 혈액에서 순환하는 지단백질을 가수분해하여 지방세포에 의한 지방산의 포획과 지방 저장고의 저장을 허용합니다. 종양의 발달은 염증성 사이토카인의 작용을 통해 지단백 리파제의 유전자 발현과 활성의 감소를 유도할 것입니다. 그러나, 현재 연구는 암 악액질에서 관찰되는 지방 융해가 대부분 지방 분해의 증가에 의해 설명된다는 것을 입증하는 것으로 보입니다(간접적으로는 위장관 암을 가진 악액질 환자의 혈장 지방산 농도 증가에 의해 나타남). .

호르몬 민감성 리파제(LHS)와 모노글리세리드 리파제(MGL)를 통한 지방 분해는 트리글리세리드를 디글리세리드로, 디글리세리드를 모노글리세리드로 가수분해하여 유리 지방산과 글리세롤로 분해합니다. 지방 조직 특이 트리글리세리드 리파제(TGLA)는 최근에 발견되었으며 LHS의 역할과 중복되는 역할을 합니다. Cao 등의 연구. 카테콜아민에 의한 LHS의 활성화가 암 악액질 동안 지방 분해의 조절 메커니즘을 구성할 수 있음을 보여주었습니다. . TGLA와 LHS의 변화는 또한 암에 걸린 쥐의 근육에 DAG와 TAG가 축적되는 원인이 됩니다. 최근 연구에 따르면 Lewis 폐암종 세포 또는 B16 흑색종 세포를 주입하여 유도된 두 가지 악액질 모델에서 TGLA 및 LHS의 무효화는 지방 및 근육 손실을 제한하여 악액질 발달에 대한 저항성을 유도했습니다. 암성 악액질 중에 발생하는 전신 염증은 또한 TNFalpha를 통해 인슐린 저항성을 증가시킬 수 있습니다. TNFalpha는 지질 방울에 대한 지방분해에 관여하는 효소의 접근을 제한하기 때문에 지방 조직의 무결성에 중요한 역할을 하는 지방 세포 지질 방울의 표면에 발현되는 단백질인 페리리핀 A의 발현을 억제할 수 있습니다. perilipin A의 발현 감소는 지방 분해의 증가를 유도할 것입니다. 또한 Stephens et al. 2011년에 암이 있는 경우 근육 내 지질 방울의 수와 크기가 증가하고 다른 신체 구획의 체중 감소/지방 감소와 함께 증가한다고 결론지었습니다.

골격근에 병적인 지방 침착인 근골격증은 낮은 근육량과 더불어 체성분의 또 다른 특징으로 암 질환의 예후 불량, 특히 전체 생존율 감소와 관련이 있으며 최근 암 환자의 근육에는 체중 감소가 심한 지방 조직이 더 많이 포함되어 있습니다. 여러 연구에서 근골격계증이 인슐린 저항성 증가와 관련이 있고 따라서 아미노산의 인슐린 수송 억제를 통해 단백질 분해가 감소하는 것으로 나타났습니다. 근육의 지방 함량은 지방 조직이 전형적으로 거기에 적용된 방사선을 감쇠시킨다는 것을 기초로 하여 간접적이고 비침습적으로 연구될 수 있다. . 감쇠 측정 값은 방사선이 조직을 통과하는 속도에 의해 결정되며 Hounsfield 단위(HU)로 표시됩니다. 근육 및 지방 조직 감쇠 값은 -190에서 -30 HU 사이로 정의되었습니다.

근육의 방사선 약화는 근육의 지방 함량과 밀접한 관련이 있습니다. . 따라서 CT 스캔에 의해 정의된 HU 값은 근육 내 지방 조직의 정도를 반영할 수 있으며 정상 근육 또는 근골격증에 노출된 근육을 분류하는 데 사용됩니다. 근육의 낮은 근육량과 방사선의 약화는 높은 수준의 근정체증을 나타내며 각각 암 환자의 전체 생존과 사망률에 대한 독립적인 예후 인자로 확인되었습니다. . 비만인과 정상적인 사람의 근육 대사를 비교한 결과, 특히 과체중인 사람의 근육 미토콘드리아에서 인슐린에 대한 반응으로 단백질 합성이 중단된 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도 근육 단백질 재생은 체지방량과 반비례 관계가 있었습니다. 이러한 관찰은 지방량이 단백질 합성에 해로운 영향을 미칠 가능성에 대한 의문을 제기합니다. 이 지방 독성의 가설은 근육에 지방이 침투할 때 근육 단백질의 합성이 느려진다는 것을 보여준 쥐에서 수행된 작업에 의해 확인되었습니다.

세포 수준에서 신진대사는 에너지의 90%를 ATP 형태로 제공하는 미토콘드리아에 의해 지배됩니다. 이 에너지는 2개의 독립체(호흡 사슬 및 ATP 합성 효소)로 구성되고 에너지 영양소의 탈수소화 반응(및 탈카르복실화)으로 인해 감소된 등가물의 전환을 허용하는 산화적 인산화 내에서 합성됩니다. 화학삼투 결합 이론에 따른 이산소(O2)와 ADP의 존재. 산화적 인산화의 분리는 비자발적 체중 감소와 관련될 수 있습니다. Romestaing et al. 지방증 발병 후 체중 감소가 ATP/O2 비율 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다. 따라서 미토콘드리아 기능 장애는 암 악액질 동안 관찰되는 단백질 분해에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 또한, 종양의 발달로 인한 전신 염증은 미토콘드리아 생체 에너지에도 영향을 미칠 수 있습니다.

Hochwald 등의 작품. MCA 육종을 가진 쥐의 비복근에서 ATP 농도의 감소를 보여줌으로써 근육 미토콘드리아 대사의 변화를 제안한 최초의 사람들 중 하나였습니다. Constantinou와 col의 최근 작품. 31P 핵 자기 공명(NMR)에 의해 건강한 마우스에 비해 루이스 폐암이 있는 마우스의 하지에서 ATP 합성 속도가 감소한다는 것을 생체 내에서 입증함으로써 이 가설을 확인했습니다. 이 연구는 UCP3와 같은 분리 단백질을 통해 암성 악액질 동안 ATP를 합성하는 능력의 감소를 제안했습니다. ATP 합성의 이러한 감소는 미토콘드리아 호흡 사슬 기능의 변화로 설명될 수도 있습니다.

줄리엔과 콜. 2012년에 ATP/산소 비율에 기초한 암 악액질 쥐 모델에서 골격근의 미토콘드리아 활동을 연구하고 근육의 미토콘드리아 산화 능력이 근육 손실 및 유리 지방산 축적의 원인이 되는 복합 IV의 활동을 감소시킴으로써 감소한다고 결론지었습니다. 미토콘드리아에 의해 덜 산화되기 때문에 근육(근골증). 그들은 또한 암에 걸린 쥐의 근육에서 MURF1 및 MAF-Box(단백질 분해 활성 리가제)의 발현이 증가한 것을 관찰했습니다.

암성 악액질은 진행성 암 환자의 약 80%에 영향을 미치며 이환율과 사망률을 증가시켜 예후를 높입니다. 그것은 단백질 분해와 단백질 생성 사이의 불균형으로 인한 제 지방 특히 근육질의 손실로 정의됩니다. 뮤린 모델에서 암의 존재는 무엇보다도 근육 리파아제의 변경 및 미토콘드리아 활동의 감소와 관련된 근골격증의 발달을 선호하는 것으로 나타났습니다. 결과적으로 암으로 고통받는 쥐의 근육에 축적되는 유리 지방산의 후자. 그 후 유도된 이 근골격증은 단백질 생성 감소에 관여하는 인슐린 저항성의 원인이 되어 체중 감소에 관여하는 것으로 알려져 있습니다.

여기서 주요 목적은 상부 기도 소화관 암, 악액질 여부 및 비악액질 대조군의 암 환자에서 근골격증의 마커로서 근육 미토콘드리아 활동에 대한 악액질의 영향을 연구함으로써 인간에서 이와 동일한 가설을 확인하는 것입니다.

Clermont-Ferrand에 있는 CHU Gabriel Montpied의 ENT 및 Cervico-facial Surgery에서 환자를 모집합니다.

2개 그룹에 환자 포함:

• 그룹 K +: 악액질이 있거나 없는 상부 호흡소화관의 암
• 그룹 K-: 암 부재 및 악액질 부재 K+ 그룹에 대한 채용 준비는 다학제 상담 회의(RCP)를 통해 이루어지며 결정은 단독 또는 비독점 수술입니다. 프로토콜이 실현되기 전에 수술 전 상담 중에 정보 시트가 환자에게 제공되고 7일의 환자 반영 기간 후에 2개의 사전 동의서에 서명됩니다.

포함 시, 수술 전날 환자는 이중 일반 및 영양 평가의 혜택을 받습니다.

• 역학 데이터 수집: 연령, 병력 및 수술 이력(심부전, 신부전, 호흡 부전, COPD, 관상 동맥 질환), 에틸 중독(그램/일), 담배 중독(패키지/년), 일반적인 치료, 종양 특성 K+군(조직학적 유형, 위치, 종양 단계, 치료의 성격), K-군에 대한 수술의 적응증 및 성격, K+군에 대한 수술 전 재영양 프로그램(식품 보조제, 경장 또는 비경구 영양)
• 임상영양평가 : 체중(kg), 최근 6개월간 체중감량(kg), 신장(m), 체질량지수(BMI in kg/m²)(NPH), Short Physical Performance Battery(SPPB), 근력측정 동력계(Newton), Impedancemetry(Kyle 지수, Janssen 지수)
• K + 그룹에 대한 복부 단층측정법에 의한 L3 수준(cm²/m²)에서 각각 Hounsfield 단위 및 근육질량 지수에 의한 근골격 및 영양 형태학적 평가(암 확장 영상 균형에서 수행됨)

환자는 계획된 수술(그룹 K+의 경우 암 수술, 그룹 K-의 경우 자궁경부 수술) 동안 4개의 유기 샘플로부터 혜택을 받습니다.

• 추가 침습적 행위에 의지하지 않고 총 부피가 약 300mg인 SCOM 근육의 근육 생검을 수행합니다. 이 샘플링은 즉시 6개의 샘플로 나뉘고 저장 장소로 운반하기 위해 액체 질소 탱크에 배치됩니다. 그런 다음 -80 ° C에서 동결됩니다.
• 다음 조건에 따라 혈액 샘플을 수행합니다. 생화학을 위한 건조 튜브 1개, EDTA 튜브 1개 및 건조 튜브 2개 건조 튜브와 EDTA 튜브는 보관 장소로 운반하기 위해 즉시 얼음에 넣습니다. 그런 다음 즉시 원심 분리한 다음 -80 ° C에서 냉동합니다. 생화학을 위한 두 개의 건조 튜브는 CHU Gabriel-Montpied의 생화학 실험실로 전송됩니다.
• 추가 침습적 절차에 의지하지 않고 총 부피가 약 200mg인 종양 생검을 수행합니다. 이 샘플링은 즉시 4개의 샘플로 나뉘고 저장 장소로 운반하기 위해 액체 질소 탱크에 배치됩니다. 그런 다음 -80 ° C에서 동결됩니다(K + 그룹에만 해당).