2型糖尿病および非アルコール性脂肪肝疾患患者におけるラニフィブラノール

包含基準:

• -調査官と有意義にコミュニケーションをとることができ、書面によるインフォームドコンセントを提供する法的能力がある
• 21 歳から 75 歳までの年齢である
• -被験者は、治験に参加する前の少なくとも2か月間、抗糖尿病薬の安定した用量を含む、進行中の慢性疾患に対する安定した標準治療とバックグラウンド療法を受けている必要があります。

• 空腹時血糖値（FPG）が100mg/dL以上250mg/dL以下、HbA1cが6.0%以上9.5%以下で、食事療法のみ、またはメトホルミン（1,000mg/日以上）でコントロールされていない糖尿病、および/またはスルホニル尿素および/またはDPP-IV療法、SGLT2阻害剤またはGLP1RA。 これらの薬は、研究全体を通して安定した用量で継続されます。

  1. HbA1c > 8.0% が ≤ 9.5% の被験者は、メトホルミン (必要な最小用量: 1,000 mg/日) を 1,000 mg BID に最大化するか、および/またはグリメピリド 2 mg を 1 日 1 回、慣らし期間の最初の 2 週間に追加します。 . ラニフィブラノールを開始するためのベースライン訪問 (V4; 時間 0 または無作為化訪問) は、糖尿病薬の滴定から 8 週間以内であり、患者は無作為化 (V4) に進むために HbA1c ≤9.0% を持っている必要があります。
  2. さらに、メトホルミンとグリメピリド（または別のスルホニル尿素）の両方が研究登録時にすでに最大化されている場合（または患者がどちらにも耐えられない場合）、HbA1cが9.0％以上9.5％以下の場合、シタグリプチンを毎日100 mg（または同等の量）追加します。別の DPP-IV 阻害剤の投与量) を HbA1c ≤9.0% に到達させ、無作為化 (V4) に進みます。
• -磁気共鳴および分光法（1H-MRS）によって決定される> 10％の肝臓脂肪症（肝内トリグリセリドIHTG）の存在。
• 過去 3 か月間、非代償性糖尿病に関連する新たな症状はありません。

• -プロトコルへの登録時に、次の血液学的および生化学的基準を備えた代償性肝疾患：

  • ヘモグロビンが女性で11g/dL以上、男性で12g/dL以上
  • 白血球 (WBC) > 2.5 K/μL
  • 好中球数 > 1.5 K/μL
  • 総ビリルビン ≤ 1.3 mg/dL (≤ 22.2 µmol/L)。 ギルバート症候群の設定で非抱合型ビリルビンの場合、ビリルビンが 1.3 mg/dL 以下の患者を含めることができます。
  • アルブミン > 36 g/L
• 慢性肝疾患の他の原因はありません (自己免疫、原発性胆汁性胆管炎、HBV、HCV、ウィルソン病、α-1-抗トリプシン欠乏症、ヘモクロマトーシス、その他)。
• 陰性妊娠検査または閉経後少なくとも2年。 出産の可能性がある女性（つまり、 妊娠可能で、初経後から閉経後まで永久に無菌でない限り）は、非常に効果的な避妊方法を使用している必要があります（つまり、 併用（エストロゲンとプロゲステロンを含む）ホルモン/プロゲステロンのみのホルモン避妊に関連する排卵の抑制、子宮内器具、子宮内ホルモン放出システム、両側卵管閉塞、精管切除されたパートナー）。 避妊方法は、研究終了後、少なくとも1回の月経周期で行われる必要があります。

除外基準:

• NAFLD以外の肝疾患の証拠。
• -過度のアルコール摂取の履歴、定義される男性では週あたり21単位以上のアルコール、女性では週あたり14単位以上のアルコール 登録前の2年間、アルコールの「単位」は12オンスのビールに相当し、4 -オンスのグラスワイン、またはハードリカーの1オンスショット。
• 不安定な代謝状態：登録前3ヶ月間の体重変化が5kg以上、血糖コントロール不良の糖尿病（HgbA1c＞9.5％またはFPG＞250mg/dl）、抗肥満薬の導入／吸収不良または制限のある肥満治療薬（体重損失）スクリーニング前の過去6か月の手術。
• -5年以内の消化管吸収不良肥満手術の歴史、または過去6か月間のコルチコステロイド、高用量エストロゲン、メトトレキサート、テトラサイクリンまたはアミオダロンを含む脂肪肝を引き起こすことが知られている薬物の摂取。
• -スルホニル尿素、メトホルミン、GLP-1RAまたはDPP-IVの被験者。ただし、投与量と体重（5％以内）は、少なくとも2か月前から安定していました。
• -インスリン、ピオグリタゾン（または過去12か月の以前の使用）を使用している患者。
• -次のいずれかの薬を服用している患者 研究に参加する前の過去2か月間、患者がそのような薬剤の安定した用量を服用していない場合：サイアザイドまたはフロセミド利尿薬、ベータ遮断薬、または既知の副作用のある他の慢性薬耐糖能レベル。 患者が過去 2 か月間これらの薬剤を使用している場合、患者はエストロゲンまたは他のホルモン補充療法の安定した用量を服用している可能性があります。 全身グルココルチコイドを服用している患者は除外されます。

CYP2C8の強力な誘導剤または阻害剤による治療、またはCYP2B6またはCYP2C8の基質による治療。 慢性的に投与する場合は、試験参加の 2 か月前に交換する必要があります (包含基準 #3 を参照)。 慢性的に投与しない場合は、最初の投与の少なくとも 7 日前に中止する必要があります。

-以下の患者:

1. ミオパシーの病歴または活動性筋疾患の証拠
2. 以下を含む不安定な心血管疾患：

私。不安定狭心症 (すなわち、過去 3 か月以内に冠状動脈性心疾患の新規または悪化した症状)、過去 6 か月以内の急性冠症候群、過去 3 か月の急性心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会クラス (III-IV) の心不全) または過去 6 か月以内にうっ血性心不全または冠動脈インターベンションが悪化している ii. （過去3か月以内の）または現在の不安定な不整脈の病歴 iii. -制御されていない高血圧（収縮期血圧> 160 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHg。

iv。過去 6 か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作 c. 過去5年間の悪性腫瘍の病歴および/または活動性新生物 d. 解決された表在性非黒色腫皮膚がんを除く 膀胱疾患および/または血尿の病歴、または尿路感染症による場合を除き、現在血尿がある e. 以下の臨床検査値のいずれか： ｉｉ． 血清ビリルビン > 1.3 mg/dL (または > 22.2 µmol/L)。 ビリルビンが 1.3 mg/dL を超える患者は、ギルバート症候群の設定で非抱合型ビリルビンの場合に含めることができます。

iii. 血清ALT＞3X ULN iv． INR > 1.2 v. 血液 1 マイクロリットルあたりの血小板 < 150,000 vi。 -推定糸球体濾過率（eGFR）が示す腎機能障害 < 60 mL/分/1.73m2 vii. 総クレアチニンキナーゼ＞１．５×ＵＬＮ ｖｉｉｉ． リパーゼ > 1.3X ULN または > 2.0X ULN (DPP-IV 阻害剤の場合)。 *(3週間以内に繰り返して異常値が確認された場合) ix. ヘモグロビン A1c > 9.5%

• -除外基準＃8に記載されているものを含む、肝疾患以外の重大な全身性または主要な病気、肺疾患、臓器移植、深刻な精神疾患、研究者の意見では、ラニフィブラノールによる治療および/または適切なフォローアップ。
• -HB抗原> 0、HCV > 0（3年以上HCV PCRが陰性の場合、HCV感染の病歴を持つ患者を含めることができます）、HIV感染の既往歴。
• 妊娠/授乳中、または出産の可能性のある女性の適切な避妊法を順守できない。
• -調査官の意見では、能力またはコンプライアンスを妨げる、またはおそらく調査の完了を妨げるその他の状態。
• 体格指数 (BMI) > 45 kg/m2。
• 1 型糖尿病およびインスリン投与中の 2 型糖尿病患者。
• 糖尿病性ケトアシドーシス。
• 空腹時血漿トリグリセリド > 500 mg/dL。
• -止血障害または抗凝固剤による現在の治療。
• -過去3か月以内の他の治験薬研究への参加。
• -次を含むIMPの成分または賦形剤のいずれかに過敏症があることが知られています：ラクトース一水和物、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、Opadry™ II 85F18422、DSS顆粒、セルロース微結晶、トウモロコシデンプ​​ン。
• 治験責任医師に依存している可能性がある（例えば、関連従業員を含むがこれに限定されない）。
• 骨減少症またはその他の十分に文書化された骨疾患。 十分に文書化された骨減少症のない患者は、予防上の理由でビタミンDおよび/またはカルシウムベースのサプリメントで治療されています。
• -MRIスキャン手順の耐性を妨げる程度の閉所恐怖症。 鎮静は研究者の裁量で許可されます。
• MRI 検査を妨げるあらゆる種類の金属製インプラント (動脈瘤クリップ、金属製の異物、血管移植片または心臓インプラント、神経刺激装置、金属製避妊器具、タトゥー、除去できないボディ ピアス、人工内耳などを含むがこれらに限定されない);またはMRI検査に対するその他の禁忌。