Lanifibranor potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja alkoholiton rasvamaksasairaus

Sisällyttämiskriteerit:

• Pystyy kommunikoimaan mielekkäästi tutkijan kanssa ja laillisesti pätevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus
• Ikä on 21-75 vuotta mukaan lukien
• Koehenkilöillä on oltava vakaa hoito- ja taustahoito jatkuvien kroonisten sairauksien vuoksi, mukaan lukien vakaat annokset diabeteslääkkeitä, vähintään kahden (2) kuukauden ajan ennen tutkimukseen saapumista

• sinulla on hallitsematon diabetes, jonka paastoplasman glukoosi (FPG) on ≥ 100 mg/dl mutta ≤ 250 mg/dl ja HbA1c ≥ 6,0 % mutta ≤ 9,5 % pelkällä ruokavaliolla tai metformiinilla (≥ 1 000 mg/vrk) ja/tai sulfonyyliurea- ja/tai DPP-IV-hoito, SGLT2-estäjät tai GLP1RA. Näitä lääkkeitä jatketaan vakailla annoksilla koko tutkimuksen ajan.

  1. Koehenkilöille, joiden HbA1c on > 8,0 % mutta ≤ 9,5 %, metformiinia (vähimmäisannos vaaditaan: 1 000 mg/vrk) lisätään 1 000 mg:aan kahdesti vuorokaudessa ja/tai glimepiridiä 2 mg kerran vuorokaudessa sisäänajojakson kahden ensimmäisen viikon aikana. . Aloituskäynti Lanifibranor-hoidon aloittamiseksi (V4; aika 0 tai satunnaistuskäynti) on aikaisintaan 8 viikon kuluttua diabeteslääkityksen titrauksesta, ja potilaan HbA1c-arvon tulee olla ≤ 9,0 % satunnaistukseen siirtymiseksi (V4).
  2. Lisäksi, jos sekä metformiini että glimepiridi (tai jokin muu sulfonyyliurea) ovat jo maksimoituja tutkimukseen osallistuessa (tai potilas ei siedä jompaakumpaa) ja HbA1c on ≥ 9,0 % mutta ≤ 9,5 %, lisäämme sitagliptiinia 100 mg päivässä (tai vastaavaa) toista DPP-IV:n estäjää) saavuttamaan HbA1c ≤ 9,0 % ja siirtymään satunnaistukseen (V4).
• Maksan steatoosin esiintyminen (Intrahepaattiset triglyseridit IHTG) > 10 % määritettynä magneettiresonanssilla ja spektroskopialla (1H-MRS).
• Sinulla ei ole uusia dekompensoituneeseen diabetekseen liittyviä oireita viimeisen 3 kuukauden aikana.

• Kompensoitu maksasairaus, jolla on seuraavat hematologiset ja biokemialliset kriteerit protokollaan tullessa:

  • Hemoglobiini > 11 g/dl naisilla ja > 12 g/dl miehillä
  • Valkosolut (WBC) > 2,5 K/µL
  • Neutrofiilien määrä > 1,5 K/µL
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,3 mg/dL (≤ 22,2 µmol/L). Potilaat, joiden bilirubiini on ≤ 1,3 mg/dl, voidaan ottaa mukaan Gilbertin oireyhtymän taustalla, jos konjugoimaton bilirubiini.
  • Albumiini > 36 g/l
• Ei muita kroonisen maksasairauden syitä (autoimmuuni, primaarinen sapen kolangiitti, HBV, HCV, Wilsonin tauti, α-1-antitrypsiinin puutos, hemokromatoosi, muut).
• Negatiivinen raskaustesti tai vähintään kaksi vuotta postmenopausaalista. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi (esim. hedelmällisen, kuukautisten alkamisen jälkeen ja menopaussin jälkeiseen aikaan asti, ellei pysyvästi steriiliä) on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. yhdistelmä (estrogeenia ja progesteronia sisältävä) hormonaalinen/pelkän progesteroni hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon, kohdunsisäinen laite, kohdunsisäinen hormonia vapauttava järjestelmä, molemminpuolinen munanjohtimien tukos, vasektomoitu kumppani). Ehkäisymenetelmää on noudatettava vähintään yhden kuukautiskierron ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Todisteet muusta maksasairaudesta kuin NAFLD:stä.
• Liiallinen alkoholinkäyttö, joka määritellään ≥ 21 alkoholiyksiköllä viikossa miehillä ja ≥ 14 alkoholiyksiköllä viikossa naisilla kahden vuoden ajan ennen ilmoittautumista, jolloin alkoholin "yksikkö" vastaa 12 unssia olutta, 4 - unssi lasi viiniä tai 1 unssi väkevää viinaa.
• Epästabiili aineenvaihduntatila: Painonmuutos > 5 kg 3 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, diabetes, jonka verensokeritaso on huono (HgbA1c > 9,5 % tai FPG > 250 mg/dl), liikalihavuuslääkkeen/imeytymishäiriön tai rajoittavan bariatrian (paino) käyttöönotto menetys) leikkaus viimeisen 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
• Aiempi ruoansulatuskanavan imeytymishäiriön aiheuttama bariatrinen leikkaus alle 5 vuoden sisällä tai sellaisten lääkkeiden nauttiminen, joiden tiedetään aiheuttavan maksan steatoosia, mukaan lukien kortikosteroidit, suuriannoksiset estrogeenit, metotreksaatti, tetrasykliini tai amiodaroni viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Koehenkilöt, jotka saivat sulfonyyliureoita, metformiinia, GLP-1RA:ta tai DPP-IV:tä, elleivät annos ja ruumiinpaino (5 %:n sisällä) ole olleet vakaat vähintään kahden (2) kuukauden ajan ennen tutkimukseen osallistumista.
• Potilaat, jotka käyttävät insuliinia, pioglitatsonia (tai aiempaa käyttöä viimeisten 12 kuukauden aikana).
• Potilaat, jotka käyttävät jotakin seuraavista lääkkeistä, ellei potilas ole käyttänyt vakaita annoksia tällaisia ​​aineita viimeisen kahden (2) kuukauden aikana ennen tutkimukseen osallistumista: tiatsidi- tai furosemididiureetit, beetasalpaajat tai muut krooniset lääkkeet, joilla on tunnettuja haittavaikutuksia glukoosin toleranssitasot. Potilaat saattavat käyttää vakaita annoksia estrogeenia tai muuta hormonaalista korvaushoitoa, jos potilas on käyttänyt näitä lääkkeitä edellisten kahden (2) kuukauden ajan. Systeemisiä glukokortikoideja käyttävät potilaat suljetaan pois.

Hoito vahvoilla CYP2C8:n indusoijilla tai estäjillä tai hoito CYP2B6:n tai CYP2C8:n substraateilla. Kroonisesti annettaessa ne tulee vaihtaa 2 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa (katso sisällyttämistä koskeva kriteeri 3). Jos niitä ei anneta kroonisesti, ne tulee lopettaa vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä annosta.

- Potilaat, joilla on:

1. Aiemmat myopatiat tai todisteet aktiivisista lihassairauksista
2. Epästabiilit sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien:

i. Epästabiili angina pectoris (eli sepelvaltimotaudin uudet tai pahenevat oireet viimeisen 3 kuukauden aikana), akuutti sepelvaltimotaudin oireyhtymä viimeisen 6 kuukauden aikana, akuutti sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana tai New York Heart Association -luokan sydämen vajaatoiminta (III-IV) ) tai kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan paheneminen tai sepelvaltimointerventio viimeisen 6 kuukauden aikana ii. Aiemmat (3 kuukauden aikana) tai nykyiset epästabiilit sydämen rytmihäiriöt iii. Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg).

iv. Aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisten 6 kuukauden aikana c. Pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana ja/tai aktiivinen kasvain, lukuun ottamatta parantunutta pinnallista ei-melanooma-ihosyöpää d. Aiemmin virtsarakon sairaus ja/tai hematuria tai hematuria, ellei se johdu virtsatieinfektiosta, esim. Mikä tahansa seuraavista laboratorioarvoista: ii. Seerumin bilirubiini > 1,3 mg/dl (tai > 22,2 µmol/l). Potilaat, joiden bilirubiini on > 1,3 mg/dl, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on konjugoimaton bilirubiini Gilbertin oireyhtymän taustalla.

iii. Seerumin ALT > 3X ULN iv. INR > 1,2 v. Verihiutaleet < 150 000 per mikrolitra verta vi. Munuaisten vajaatoiminta, joka osoitetaan arvioidulla glomerulussuodatusnopeudella (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 vii. Kokonaiskreatiniinikinaasi > 1,5 X ULN viii. Lipaasi > 1,3 X ULN tai > 2,0 X ULN, jos käytetään DPP-IV-estäjää. *(jos epänormaalit arvot vahvistetaan toistettaessa 3 viikon sisällä) ix. Hemoglobiini A1c > 9,5 %

• Muut merkittävät systeemiset tai vakavat sairaudet kuin maksasairaus, mukaan lukien poissulkemiskriteerissä 8 luetellut ja keuhkosairaus, elinsiirto, vakava psykiatrinen sairaus, jotka tutkijan mielestä estävät lanifibranor-hoidon ja/tai riittävän seurannan.
• HB-antigeeni > 0, HCV > 0 (potilaat, joilla on ollut HCV-infektio, voidaan ottaa mukaan, jos HCV PCR on negatiivinen yli 3 vuoden ajan), aiempi HIV-infektio.
• Raskaus/imettäminen tai kyvyttömyys noudattaa riittävää ehkäisyä hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
• Mikä tahansa muu ehto, joka tutkijan näkemyksen mukaan estäisi pätevyyden tai vaatimustenmukaisuuden tai mahdollisesti haittaisi tutkimuksen loppuun saattamista.
• Painoindeksi (BMI) > 45 kg/m2.
• Tyypin 1 diabetes ja tyypin 2 diabeetikko insuliinihoitoa.
• Diabeettinen ketoasidoosi.
• Paastoplasman triglyseridit > 500 mg/dl.
• Hemostaasihäiriöt tai nykyinen hoito antikoagulantteilla.
• Osallistuminen muihin lääketutkimuksiin viimeisten 3 kuukauden aikana.
• Sinulla on tunnettu yliherkkyys jollekin IMP:n aineosalle tai apuaineelle mukaan lukien: laktoosimonohydraatti, hypromelloosi, natriumlauryylisulfaatti, natriumtärkkelysglykolaatti, magnesiumstearaatti, Opadry™ II 85F18422, DSS Granular, mikrokiteinen selluloosa, maissitärkkelys.
• olla mahdollisesti riippuvainen tutkijasta (esim. mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sidoksissa oleva työntekijä).
• Osteopenia tai mikä tahansa muu hyvin dokumentoitu luusairaus. Mukaan voidaan ottaa potilas, jolla ei ole hyvin dokumentoitua osteopeniaa ja jota hoidetaan ennaltaehkäisevästi D-vitamiini- ja/tai kalsiumpohjaisilla lisäravinteilla.
• Klaustrofobia siinä määrin, että se estää MRI-skannausmenettelyn sietokyvyn. Sedaatio on sallittu tutkijan harkinnan mukaan.
• Kaikenlainen metallinen implantti, joka estää MRI-tutkimuksen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: aneurysmaklipsit, metallinen vieraskappale, verisuonisiirteet tai sydänimplantit, hermostimulaattori, metallinen ehkäisylaite, tatuointi, lävistykset, joita ei voida poistaa, sisäkorvaistute; tai jokin muu vasta-aihe MRI-tutkimukselle.