Lanifibranor u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Być w stanie komunikować się w znaczący sposób z badaczem i być prawnie kompetentny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Wiek od 21 do 75 lat włącznie
• Uczestnicy powinni być objęci stałym standardem opieki i terapią podstawową w przypadku trwających chorób przewlekłych, w tym stałymi dawkami leków przeciwcukrzycowych, przez co najmniej dwa (2) miesiące przed włączeniem do badania

• Niekontrolowana cukrzyca ze stężeniem glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≥ 100 mg/dl, ale ≤ 250 mg/dl i HbA1c ≥ 6,0%, ale ≤ 9,5%, na samej diecie lub na metforminie (≥1000 mg/dobę) i/lub sulfonylomocznik i/lub terapia DPP-IV, inhibitory SGLT2 lub GLP1RA. Leki te będą kontynuowane w stałych dawkach przez całe badanie.

  1. Pacjenci z HbA1c > 8,0%, ale ≤ 9,5% otrzymają metforminę (minimalna wymagana dawka: 1000 mg/dobę) maksymalnie do 1000 mg dwa razy na dobę i/lub 2 mg glimepirydu raz na dobę dodane podczas pierwszych 2 tygodni okresu wstępnego . Wizyta wyjściowa w celu rozpoczęcia leczenia lanifibranorem (V4; czas 0 lub wizyta z randomizacją) odbędzie się nie wcześniej niż 8 tygodni od dostosowania dawki leku przeciwcukrzycowego, a pacjent powinien mieć HbA1c ≤9,0%, aby przejść do randomizacji (V4).
  2. Ponadto, jeśli zarówno metformina, jak i glimepiryd (lub inny pochodny sulfonylomocznika) są już zmaksymalizowane na początku badania (lub pacjent nie toleruje żadnego z nich) i HbA1c ≥ 9,0%, ale ≤9,5%, dołączymy sitagliptynę w dawce 100 mg na dobę (lub równoważną dawki innego inhibitora DPP-IV), aby osiągnąć HbA1c ≤9,0%, aby przejść do randomizacji (V4).
• Obecność stłuszczenia wątroby (wewnątrzwątrobowe triglicerydy IHTG) > 10% określone metodą rezonansu magnetycznego i spektroskopii (1H-MRS).
• Brak nowych objawów związanych z niewyrównaną cukrzycą w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

• Wyrównana choroba wątroby z następującymi kryteriami hematologicznymi i biochemicznymi w momencie włączenia do protokołu:

  • Hemoglobina > 11 g/dl dla kobiet i > 12 g/dl dla mężczyzn
  • Białe krwinki (WBC) > 2,5 K/µL
  • Liczba neutrofilów > 1,5 K/µl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,3 mg/dl (≤ 22,2 µmol/l). Pacjenci ze stężeniem bilirubiny ≤ 1,3 mg/dl mogą być włączeni do badania, jeśli bilirubina niezwiązana występuje w przebiegu zespołu Gilberta.
  • Albumina > 36 g/l
• Brak innych przyczyn przewlekłej choroby wątroby (autoimmunologiczne, pierwotne zapalenie dróg żółciowych, HBV, HCV, choroba Wilsona, niedobór α-1-antytrypsyny, hemochromatoza, inne).
• Negatywny test ciążowy lub co najmniej dwa lata po menopauzie. Kobiety w wieku rozrodczym (tj. płodne, po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że trwale bezpłodne) muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (tj. złożona (zawierająca estrogen i progesteron) hormonalna/tylko progesteronowa antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji, wkładka wewnątrzmaciczna, wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony, obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii). Metoda antykoncepcyjna będzie musiała być stosowana przez co najmniej jeden cykl menstruacyjny po zakończeniu badania.

Kryteria wyłączenia:

• Dowody na chorobę wątroby inną niż NAFLD.
• Historia nadmiernego spożycia alkoholu, zdefiniowana jako ≥ 21 jednostek alkoholu tygodniowo u mężczyzn i ≥ 14 jednostek alkoholu tygodniowo u kobiet przez dwa lata przed włączeniem, gdzie „jednostka” alkoholu odpowiada 12-uncjowemu piwu, 4 -uncjowy kieliszek wina lub 1 uncja kieliszka mocnego alkoholu.
• Niestabilny stan metaboliczny: zmiana masy ciała > 5 kg w ciągu 3 miesięcy poprzedzających włączenie do badania, cukrzyca ze złą kontrolą glikemii (HgbA1c > 9,5% lub FPG > 250 mg/dl), wprowadzenie leku przeciw otyłości / zaburzenia wchłaniania lub restrykcyjne bariatryczne (waga utrata) operacji w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Przebyta operacja bariatryczna związana z zaburzeniami wchłaniania w przewodzie pokarmowym w ciągu mniej niż 5 lat lub przyjmowanie leków powodujących stłuszczenie wątroby, w tym kortykosteroidów, dużych dawek estrogenów, metotreksatu, tetracykliny lub amiodaronu w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Osoby przyjmujące pochodne sulfonylomocznika, metforminę, GLP-1RA lub DPP-IV, chyba że dawka i masa ciała (w granicach 5%) były stabilne przez co najmniej dwa (2) miesiące przed włączeniem do badania.
• Pacjenci przyjmujący insulinę, pioglitazon (lub stosujący wcześniej w ciągu ostatnich 12 miesięcy).
• Pacjenci przyjmujący którykolwiek z następujących leków, chyba że pacjent przyjmował stałe dawki takich leków przez ostatnie dwa (2) miesiące przed włączeniem do badania: tiazydowe lub furosemidowe leki moczopędne, beta-adrenolityki lub inne przewlekłe leki o znanym niekorzystnym wpływie na poziomy tolerancji glukozy. Pacjenci mogą przyjmować stałe dawki estrogenów lub innej hormonalnej terapii zastępczej, jeśli stosowali te środki przez poprzednie dwa (2) miesiące. Pacjenci przyjmujący glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe zostaną wykluczeni.

Leczenie silnymi induktorami lub inhibitorami CYP2C8 lub leczenie substratami CYP2B6 lub CYP2C8. W przypadku przewlekłego podawania należy je wymienić na 2 miesiące przed włączeniem do badania (patrz Kryterium włączenia nr 3). Jeśli nie są podawane przewlekle, należy je odstawić co najmniej 7 dni przed pierwszym dawkowaniem.

-Pacjenci z:

1. Historia miopatii lub dowody na aktywne choroby mięśni
2. Niestabilna choroba układu krążenia, w tym:

I. Niestabilna dławica piersiowa (tj. nowe lub nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca w ciągu ostatnich 3 miesięcy), ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub niewydolność serca klasy III-IV wg New York Heart Association ) lub nasilenie zastoinowej niewydolności serca lub interwencja wieńcowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy ii. Historia (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) lub obecne niestabilne zaburzenia rytmu serca iii. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg.

iv. Udar lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy c. Historia nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat i/lub aktywny nowotwór z wyjątkiem rozwiązanego powierzchownego nieczerniakowego raka skóry d. Historia choroby pęcherza moczowego i/lub krwiomoczu lub obecny krwiomocz, chyba że jest to spowodowane infekcją dróg moczowych e. Dowolna z następujących wartości laboratoryjnych: ii. Stężenie bilirubiny w surowicy > 1,3 mg/dl (lub > 22,2 µmol/l). Pacjenci ze stężeniem bilirubiny >1,3 mg/dl mogą być włączeni do badania, jeśli bilirubina niezwiązana występuje w przebiegu zespołu Gilberta.

iii. AlAT w surowicy > 3X GGN iv. INR > 1,2 v. Płytki krwi < 150 000 na mikrolitr krwi vi. Zaburzenia czynności nerek wykazane na podstawie szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 VII. Całkowita kinaza kreatyniny > 1,5 X GGN viii. Lipaza > 1,3X ULN lub >2,0X ULN w przypadku stosowania inhibitora DPP-IV. *(jeśli nieprawidłowe wartości zostaną potwierdzone po powtórzeniu w ciągu 3 tygodni) ix. Hemoglobina A1c > 9,5%

• Istotne choroby ogólnoustrojowe lub poważne choroby inne niż choroby wątroby, w tym te wymienione w kryterium wykluczenia nr 8 i choroby płuc, przeszczepy narządów, poważne choroby psychiczne, które w opinii badacza wykluczają leczenie lanifibranorem i/lub odpowiednią obserwację.
• Antygen HB > 0, HCV > 0 (pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie mogą być włączeni, jeśli wynik HCV PCR jest ujemny od ponad 3 lat), wcześniejsze zakażenie wirusem HIV.
• Ciąża/laktacja lub niezdolność do przestrzegania odpowiedniej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym.
• Wszelkie inne warunki, które w opinii badacza utrudniałyby kompetencje lub zgodność lub ewentualnie utrudniałyby ukończenie badania.
• Wskaźnik masy ciała (BMI) > 45 kg/m2.
• Cukrzyca typu 1 i cukrzyca typu 2 na insulinie.
• Cukrzycowa kwasica ketonowa.
• Stężenie trójglicerydów w osoczu na czczo > 500 mg/dl.
• Zaburzenia hemostazy lub aktualne leczenie lekami przeciwzakrzepowymi.
• Udział w jakimkolwiek innym badaniu leku eksperymentalnego w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Mają znaną nadwrażliwość na którykolwiek ze składników lub substancji pomocniczych IMP, w tym: laktozę jednowodną, ​​hypromelozę, laurylosiarczan sodu, glikolan sodowo-skrobiowy, stearynian magnezu, Opadry™ II 85F18422, granulat DSS, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię kukurydzianą.
• Ewentualnie być zależnym od Badacza (np. w tym między innymi od pracownika powiązanego).
• Osteopenia lub inna dobrze udokumentowana choroba kości. Pacjent bez dobrze udokumentowanej osteopenii, leczony prewencyjnie witaminą D i/lub preparatami na bazie wapnia.
• Klaustrofobia w stopniu uniemożliwiającym tolerancję procedury skanowania MRI. Sedacja jest dozwolona według uznania badacza.
• Wszelkiego rodzaju metalowe implanty, które uniemożliwiają badanie MRI, w tym między innymi: klipsy do tętniaków, metalowe ciała obce, przeszczepy naczyniowe lub implanty serca, stymulatory nerwowe, metalowe środki antykoncepcyjne, tatuaże, piercing ciała, którego nie można usunąć, implant ślimakowy; lub inne przeciwwskazania do badania MRI.