Lanifibranor in pazienti con diabete di tipo 2 e steatosi epatica non alcolica

Criterio di inclusione:

• Essere in grado di comunicare in modo significativo con lo sperimentatore e legalmente competente a fornire il consenso informato scritto
• Avere un'età compresa tra 21 e 75 anni inclusi
• I soggetti devono seguire uno standard di cura stabile e una terapia di base per condizioni croniche in corso, comprese dosi stabili di farmaci antidiabetici, per almeno due (2) mesi prima dell'ingresso nello studio

• Avere diabete non controllato con una glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≥ 100 mg/dL ma ≤ 250 mg/dL e HbA1c ≥ 6,0% ma ≤ 9,5%, con la sola dieta o con metformina (≥1.000 mg/die) e/o terapia con sulfanilurea e/o DPP-IV, inibitori SGLT2 o GLP1RA. Questi medicinali continueranno a dosi stabili durante l'intero studio.

  1. I soggetti con un HbA1c > 8,0% ma ≤ 9,5% riceveranno metformina (dose minima richiesta: 1.000 mg/giorno) massimizzata a 1.000 mg BID e/o aggiunta di glimepiride 2 mg una volta al giorno durante le prime 2 settimane del periodo di rodaggio . La visita di riferimento per iniziare lanifibranor (V4; Tempo 0 o visita di randomizzazione) non avverrà prima di 8 settimane dalla titolazione del farmaco per il diabete e il paziente deve avere un HbA1c ≤9,0% per procedere alla randomizzazione (V4).
  2. Inoltre, se sia la metformina che la glimepiride (o un'altra sulfanilurea) sono già massimizzate all'ingresso nello studio (o il paziente è intollerante a entrambe) e l'HbA1c ≥ 9,0% ma ≤9,5%, aggiungeremo sitagliptin 100 mg al giorno (o un equivalente dose di un altro inibitore della DPP-IV) per raggiungere un HbA1c ≤9,0% per procedere alla randomizzazione (V4).
• Presenza di steatosi epatica (Trigliceridi intraepatici IHTG) > 10 % determinata mediante Risonanza Magnetica e Spettroscopia (1H-MRS).
• Non avere nuovi sintomi associati a diabete scompensato nei 3 mesi precedenti.

• Malattia epatica compensata con i seguenti criteri ematologici e biochimici all'entrata nel protocollo:

  • Emoglobina > 11 g/dL per le femmine e > 12 g/dL per i maschi
  • Globuli bianchi (WBC) > 2,5 K/µL
  • Conta dei neutrofili > 1,5 K/µL
  • Bilirubina totale ≤ 1,3 mg/dL (≤ 22,2 µmol/L). I pazienti con bilirubina ≤ 1,3 mg/dL possono essere inclusi se bilirubina non coniugata nel quadro di una sindrome di Gilbert.
  • Albumina > 36 g/L
• Nessun'altra causa di malattia epatica cronica (autoimmune, colangite biliare primitiva, HBV, HCV, sindrome di Wilson, deficit di α-1-antitripsina, emocromatosi, altro).
• Test di gravidanza negativo o almeno due anni di post-menopausa. Donne in età fertile (es. fertile, dopo il menarca e fino alla post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile) deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) ormonale/a base di solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino, sistema di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato). Il metodo contraccettivo dovrà essere seguito per almeno un ciclo mestruale dopo la fine dello studio.

Criteri di esclusione:

• Evidenza di malattia epatica diversa dalla NAFLD.
• Storia di consumo eccessivo di alcol, definito da ≥ 21 unità di alcol a settimana nei maschi e ≥14 unità di alcol a settimana nelle femmine per due anni prima dell'arruolamento, dove una "unità" di alcol equivale a 12 once di birra, 4 bicchiere di vino da 1 oncia o bicchierino da 1 oncia di superalcolico.
• Condizione metabolica instabile: variazione di peso > 5 kg nei 3 mesi precedenti l'arruolamento, diabete con scarso controllo glicemico (HgbA1c > 9,5% o FPG > 250 mg/dl), introduzione di un farmaco antiobesità/bariatrico malassorbitivo o restrittivo (peso perdita) intervento chirurgico negli ultimi 6 mesi prima dello screening.
• - Storia di chirurgia bariatrica per malassorbimento gastrointestinale da meno di 5 anni o ingestione di farmaci noti per produrre steatosi epatica inclusi corticosteroidi, estrogeni ad alte dosi, metotrexato, tetraciclina o amiodarone nei 6 mesi precedenti.
• Soggetti trattati con sulfoniluree, metformina, GLP-1RA o DPP-IV a meno che la dose e il peso corporeo (entro il 5%) siano rimasti stabili per almeno due (2) mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Pazienti trattati con insulina, pioglitazone (o precedente uso negli ultimi 12 mesi).
• Pazienti che assumono uno qualsiasi dei seguenti farmaci, a meno che il paziente non abbia assunto dosi stabili di tali agenti negli ultimi due (2) mesi prima dell'ingresso nello studio: diuretici tiazidici o furosemidici, beta-bloccanti o altri farmaci cronici con effetti avversi noti su livelli di tolleranza al glucosio. I pazienti possono assumere dosi stabili di estrogeni o altra terapia ormonale sostitutiva se il paziente ha assunto questi agenti nei due (2) mesi precedenti. Saranno esclusi i pazienti che assumono glucocorticoidi sistemici.

Trattamento con forti induttori o inibitori del CYP2C8 o trattamento con substrati del CYP2B6 o del CYP2C8. Se somministrati cronicamente, devono essere sostituiti 2 mesi prima dell'ingresso nello studio (vedere Criterio di inclusione n. 3). Se non somministrati cronicamente, devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della prima somministrazione.

-Pazienti con:

1. Storia di miopatie o evidenza di malattie muscolari attive
2. Malattie cardiovascolari instabili, tra cui:

io. Angina instabile (cioè sintomi nuovi o in peggioramento di malattia coronarica negli ultimi 3 mesi), sindrome coronarica acuta negli ultimi 6 mesi, infarto miocardico acuto negli ultimi 3 mesi o insufficienza cardiaca di classe New York Heart Association (III-IV ) o peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia, o intervento coronarico, negli ultimi 6 mesi ii. Storia di (nei 3 mesi precedenti) o aritmie cardiache instabili in corso iii. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg.

iv. Ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti c. Storia di malignità negli ultimi 5 anni e/o neoplasia attiva ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma superficiale risolto d. Anamnesi di malattia della vescica e/o ematuria o presenza di ematuria in corso a meno che non sia dovuta a un'infezione del tratto urinario e. Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio: ii. Bilirubina sierica > 1,3 mg/dL (o > 22,2 µmol/L). I pazienti con bilirubina >1,3 mg/dL possono essere inclusi se bilirubina non coniugata nel quadro di una sindrome di Gilbert.

iii. ALT sierica > 3X ULN iv. INR > 1,2 v. Piastrine < 150.000 per microlitro di sangue vi. Compromissione renale come dimostrato dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 vii. Creatinina chinasi totale > 1,5 X ULN viii. Lipasi > 1,3X ULN o >2,0X ULN se su un inibitore DPP-IV. *(se i valori anomali vengono confermati quando ripetuti entro 3 settimane) ix. Emoglobina A1c > 9,5%

• - Malattie sistemiche o gravi significative diverse dalle malattie del fegato, comprese quelle elencate nei criteri di esclusione n. 8 e malattie polmonari, trapianto di organi, gravi malattie psichiatriche, che, a parere dello sperimentatore, precluderebbero il trattamento con lanifibranor e/o un adeguato follow-up.
• Antigene HB > 0, HCV > 0 (i pazienti con una storia di infezione da HCV possono essere inclusi se HCV PCR è negativo da più di 3 anni), precedente storia di infezione da HIV.
• Gravidanza/allattamento o incapacità di aderire a una contraccezione adeguata nelle donne in età fertile.
• Qualsiasi altra condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, impedirebbe la competenza o la conformità o potrebbe ostacolare il completamento dello studio.
• Indice di massa corporea (BMI) > 45 kg/m2.
• Diabete di tipo 1 e paziente diabetico di tipo 2 con insulina.
• Chetoacidosi diabetica.
• Trigliceridi plasmatici a digiuno > 500 mg/dL.
• Disturbi dell'emostasi o trattamento in corso con anticoagulanti.
• - Partecipazione a qualsiasi altro studio sperimentale sui farmaci nei 3 mesi precedenti.
• Avere una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti o eccipienti dell'IMP, tra cui: lattosio monoidrato, ipromellosa, sodio lauril solfato, sodio amido glicolato, magnesio stearato, Opadry™ II 85F18422, DSS granulare, cellulosa microcristallina, amido di mais.
• Possibilmente dipendente dall'investigatore (ad esempio, incluso, ma non limitato a, dipendente affiliato).
• Osteopenia o qualsiasi altra malattia ossea ben documentata. Possono essere inclusi pazienti senza osteopenia ben documentata trattati con integratori a base di vitamina D e/o calcio per ragioni preventive.
• Claustrofobia a un livello tale da impedire la tolleranza della procedura di scansione MRI. La sedazione è consentita a discrezione dell'investigatore.
• Impianto metallico di qualsiasi tipo che impedisce l'esame MRI inclusi, ma non limitati a: clip per aneurisma, corpo estraneo metallico, innesti vascolari o impianti cardiaci, stimolatore neurale, dispositivo contraccettivo metallico, tatuaggio, piercing che non può essere rimosso, impianto cocleare; o qualsiasi altra controindicazione all'esame MRI.