Lanifibranor chez les patients atteints de diabète de type 2 et de stéatose hépatique non alcoolique

Critère d'intégration:

• Être capable de communiquer de manière significative avec l'investigateur et être légalement compétent pour fournir un consentement éclairé écrit
• Avoir un âge compris entre 21 et 75 ans inclus
• Les sujets doivent suivre une norme de soins stable et un traitement de fond pour les affections chroniques en cours, y compris des doses stables de médicaments antidiabétiques, pendant au moins deux (2) mois avant l'entrée à l'essai

• Avoir un diabète non contrôlé avec une glycémie à jeun (FPG) ≥ 100 mg/dL mais ≤ 250 mg/dL et HbA1c ≥ 6,0 % mais ≤ 9,5 %, sous régime seul ou sous metformine (≥ 1 000 mg/jour), et/ou traitement par sulfonylurée et/ou DPP-IV, inhibiteurs du SGLT2 ou GLP1RA. Ces médicaments seront poursuivis à doses stables pendant toute la durée de l'étude.

  1. Les sujets avec une HbA1c > 8,0 % mais ≤ 9,5 % verront leur metformine (dose minimale requise : 1 000 mg/jour) maximisée à 1 000 mg deux fois par jour et/ou glimépiride 2 mg une fois par jour ajoutés au cours des 2 premières semaines de la période de rodage . La visite de référence pour initier lanifibranor (V4 ; temps 0 ou visite de randomisation) ne sera pas antérieure à 8 semaines après la titration du traitement antidiabétique et le patient doit avoir un taux d'HbA1c ≤ 9,0 % pour procéder à la randomisation (V4).
  2. De plus, si la metformine et le glimépiride (ou une autre sulfonylurée) sont déjà maximisés à l'entrée dans l'étude (ou si le patient est intolérant à l'un ou l'autre) et que l'HbA1c est ≥ 9,0 % mais ≤ 9,5 %, nous ajouterons la sitagliptine 100 mg par jour (ou un équivalent dose d'un autre inhibiteur de la DPP-IV) pour atteindre une HbA1c ≤ 9,0 % pour procéder à la randomisation (V4).
• Présence de stéatose hépatique (triglycérides intrahépatiques IHTG) > 10 % déterminée par résonance magnétique et spectroscopie (1H-MRS).
• N'avoir aucun nouveau symptôme associé au diabète décompensé au cours des 3 derniers mois.

• Maladie hépatique compensée avec les critères hématologiques et biochimiques suivants à l'entrée dans le protocole :

  • Hémoglobine > 11 g/dL pour les femmes et > 12 g/dL pour les hommes
  • Globule blanc (WBC) > 2,5 K/µL
  • Numération des neutrophiles > 1,5 K/µL
  • Bilirubine totale ≤ 1,3 mg/dL (≤ 22,2 µmol/L). Les patients ayant une bilirubine ≤ 1,3 mg/dL peuvent être inclus si bilirubine non conjuguée dans le cadre d'un syndrome de Gilbert.
  • Albumine > 36 g/L
• Aucune autre cause de maladie hépatique chronique (auto-immune, cholangite biliaire primitive, VHB, VHC, Wilson, déficit en α-1-antitrypsine, hémochromatose, autre).
• Test de grossesse négatif ou au moins deux ans après la ménopause. Les femmes en âge de procréer (c.-à-d. fertile, après la ménarche et jusqu'à la post-ménopause à moins d'être définitivement stérile) doit utiliser une méthode de contraception très efficace (c.-à-d. contraception hormonale combinée (contenant de l'œstrogène et de la progestérone)/hormonale à progestérone seule associée à une inhibition de l'ovulation, dispositif intra-utérin, système de libération hormonale intra-utérine, occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé). La méthode contraceptive devra être suivie pendant au moins un cycle menstruel après la fin de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Preuve d'une maladie du foie autre que la NAFLD.
• Antécédents de consommation excessive d'alcool, définie par ≥ 21 unités d'alcool par semaine chez les hommes et ≥ 14 unités d'alcool par semaine chez les femmes pendant deux ans avant l'inscription, où une "unité" d'alcool équivaut à 12 onces de bière, 4 -verre de vin d'une once ou 1 once d'alcool fort.
• État métabolique instable : variation de poids > 5 kg dans les 3 mois précédant l'inclusion, diabète avec mauvais contrôle glycémique (HgbA1c > 9,5 % ou FPG > 250 mg/dl), introduction d'un médicament anti-obésité/malabsorptif ou bariatrique restrictif (poids perte) chirurgie au cours des 6 derniers mois avant le dépistage.
• Antécédents de chirurgie bariatrique malabsorptive gastro-intestinale depuis moins de 5 ans ou ingestion de médicaments connus pour produire une stéatose hépatique, notamment des corticostéroïdes, des œstrogènes à forte dose, du méthotrexate, de la tétracycline ou de l'amiodarone au cours des 6 derniers mois.
• Sujets sous sulfonylurées, metformine, GLP-1RA ou DPP-IV, sauf si la dose et le poids corporel (dans les 5 %) sont stables depuis au moins deux (2) mois avant l'entrée dans l'étude.
• Patients sous insuline, pioglitazone (ou utilisation antérieure au cours des 12 derniers mois).
• Patients prenant l'un des médicaments suivants, à moins que le patient n'ait reçu des doses stables de ces agents au cours des deux (2) derniers mois avant l'entrée dans l'étude : diurétiques thiazidiques ou furosémides, bêta-bloquants ou autres médicaments chroniques ayant des effets indésirables connus sur niveaux de tolérance au glucose. Les patientes peuvent prendre des doses stables d'œstrogènes ou d'autres traitements hormonaux substitutifs si elles ont pris ces agents au cours des deux (2) mois précédents. Les patients prenant des glucocorticoïdes systémiques seront exclus.

Traitement avec des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP2C8, ou traitement avec des substrats du CYP2B6 ou du CYP2C8. Lorsqu'ils sont administrés de manière chronique, ils doivent être remplacés 2 mois avant l'entrée dans l'essai (voir critère d'inclusion n° 3). S'ils ne sont pas administrés de manière chronique, ils doivent être arrêtés au moins 7 jours avant la première administration.

-Patients avec :

1. Antécédents de myopathies ou signes de maladies musculaires actives
2. Maladie cardiovasculaire instable, y compris :

je. Angor instable (c'est-à-dire, symptômes nouveaux ou aggravés d'une maladie coronarienne au cours des 3 derniers mois), syndrome coronarien aigu au cours des 6 derniers mois, infarctus aigu du myocarde au cours des 3 derniers mois ou insuffisance cardiaque de la classe de la New York Heart Association (III-IV ) ou aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ou d'une intervention coronarienne au cours des 6 derniers mois ii. Antécédents (dans les 3 mois précédents) ou troubles du rythme cardiaque instables actuels iii. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg.

iv. AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 6 mois précédents c. Antécédents de malignité au cours des 5 dernières années et/ou néoplasme actif à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique superficiel résolu d. Antécédents de maladie de la vessie et/ou d'hématurie ou hématurie actuelle, sauf si elle est due à une infection des voies urinaires e. L'une des valeurs de laboratoire suivantes : ii. Bilirubine sérique > 1,3 mg/dL (ou > 22,2 µmol/L). Les patients ayant une bilirubine > 1,3 mg/dL peuvent être inclus si bilirubine non conjuguée dans le cadre d'un syndrome de Gilbert.

iii. ALT sérique > 3X LSN iv. INR > 1,2 v. Plaquettes < 150 000 par microlitre de sang vi. Insuffisance rénale démontrée par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 mL/min/1,73 m2 vii. Créatinine kinase totale > 1,5 X LSN viii. Lipase > 1,3X LSN ou > 2,0X LSN si sur un inhibiteur DPP-IV. *(si des valeurs anormales sont confirmées lorsqu'elles sont répétées dans les 3 semaines) ix. Hémoglobine A1c > 9,5 %

• Maladies systémiques ou majeures importantes autres que les maladies du foie, y compris celles énumérées dans les critères d'exclusion n° 8 et les maladies pulmonaires, la transplantation d'organe, les maladies psychiatriques graves, qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient un traitement par lanifibranor et/ou un suivi adéquat.
• Antigène HB > 0, VHC > 0 (les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC peuvent être inclus si la PCR du VHC est négative depuis plus de 3 ans), antécédents d'infection par le VIH.
• Grossesse/allaitement ou incapacité à adhérer à une contraception adéquate chez les femmes en âge de procréer.
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, entraverait la compétence ou la conformité ou pourrait entraver l'achèvement de l'étude.
• Indice de masse corporelle (IMC) > 45 kg/m2.
• Patient diabétique de type 1 et diabétique de type 2 sous insuline.
• Acidocétose diabétique.
• Triglycérides plasmatiques à jeun > 500 mg/dL.
• Troubles de l'hémostase ou traitement en cours par anticoagulants.
• Participation à toute autre étude expérimentale sur les médicaments au cours des 3 mois précédents.
• Avoir une hypersensibilité connue à l'un des ingrédients ou excipients de l'IMP, y compris : lactose monohydraté, hypromellose, laurylsulfate de sodium, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, Opadry™ II 85F18422, DSS Granular, cellulose microcristalline, amidon de maïs.
• Être éventuellement dépendant de l'enquêteur (par exemple, y compris, mais sans s'y limiter, un employé affilié).
• Ostéopénie ou toute autre maladie osseuse bien documentée. Les patients sans ostéopénie bien documentée traités par des suppléments à base de vitamine D et/ou de calcium à titre préventif peuvent être inclus.
• Claustrophobie à un degré qui empêche la tolérance de la procédure de balayage IRM. La sédation est autorisée à la discrétion de l'investigateur.
• Implant métallique de toute sorte qui empêche l'examen IRM, y compris, mais sans s'y limiter : clips d'anévrisme, corps étranger métallique, greffes vasculaires ou implants cardiaques, stimulateur neural, dispositif contraceptif métallique, tatouage, piercing corporel inamovible, implant cochléaire ; ou toute autre contre-indication à l'examen IRM.