Lanifibranor hos patienter med typ 2-diabetes och icke-alkoholisk fettleversjukdom

Inklusionskriterier:

• Kunna kommunicera meningsfullt med utredaren och juridiskt behörig att ge skriftligt informerat samtycke
• Har en ålder mellan 21 och 75 år inklusive
• Försökspersoner bör ha stabil vårdstandard och bakgrundsterapi för pågående kroniska tillstånd, inklusive stabila doser av antidiabetiska läkemedel, i minst två (2) månader innan försöket påbörjas

• Har okontrollerad diabetes med fasteplasmaglukos (FPG) ≥ 100 mg/dL men ≤ 250 mg/dL och HbA1c ≥ 6,0 % men ≤ 9,5 %, på enbart diet eller på metformin (≥1 000 mg/dag), och/eller sulfonylurea och/eller DPP-IV-terapi, SGLT2-hämmare eller GLP1RA. Dessa läkemedel kommer att fortsätta med stabila doser under hela studien.

  1. Patienter med ett HbA1c > 8,0 % men ≤ 9,5 % kommer att få metformin (minsta dos som krävs: 1 000 mg/dag) maximerad till 1 000 mg två gånger dagligen och/eller glimepirid 2 mg en gång dagligen tillsatt under de första 2 veckorna av inkörningsperioden . Baslinjebesöket för att initiera lanifibranor (V4; Tid 0 eller randomiseringsbesök) kommer inte att vara tidigare än 8 veckor från titrering av diabetesläkemedel och patienten bör ha ett HbA1c ≤9,0 % för att fortsätta till randomisering (V4).
  2. Dessutom, om både metformin och glimepirid (eller annan sulfonylurea) redan är maximerade vid studiestart (eller patienten är intolerant mot någondera) och HbA1c ≥ 9,0 % men ≤ 9,5 %, kommer vi att lägga till sitagliptin 100 mg dagligen (eller motsvarande dos av en annan DPP-IV-hämmare) för att nå ett HbA1c ≤9,0 % för att fortsätta till randomisering (V4).
• Förekomst av leversteatos (intrahepatisk triglycerider IHTG) > 10 % bestämt med magnetisk resonans och spektroskopi (1H-MRS).
• Har inga nya symtom associerade med dekompenserad diabetes under de senaste 3 månaderna.

• Kompenserad leversjukdom med följande hematologiska och biokemiska kriterier vid inträde i protokollet:

  • Hemoglobin > 11 g/dL för kvinnor och > 12 g/dL för män
  • Vita blodkroppar (WBC) > 2,5 K/µL
  • Neutrofilantal > 1,5 K/µL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,3 mg/dL (≤ 22,2 µmol/L). Patienter med bilirubin ≤ 1,3 mg/dL kan inkluderas om icke-konjugerat bilirubin i samband med Gilberts syndrom.
  • Albumin > 36 g/L
• Inga andra orsaker till kronisk leversjukdom (autoimmun, primär biliär kolangit, HBV, HCV, Wilsons, α-1-antitrypsinbrist, hemokromatos, andra).
• Negativt graviditetstest eller minst två år efter klimakteriet. Kvinnor med fertil ålder (dvs. fertil, efter menarche och tills den blir postmenopausal såvida den inte är permanent steril) måste använda en mycket effektiv preventivmetod (d.v.s. kombinerad (östrogen- och progesteroninnehållande) hormonell/enbart progesteron-hormonell preventivmetod förknippad med hämning av ägglossning, intrauterin anordning, intrauterint hormonfrisättande system, bilateral tubal ocklusion, vasektomerad partner). Preventivmetoden måste följas under minst en menstruationscykel efter studiens slut.

Exklusions kriterier:

• Bevis på annan leversjukdom än NAFLD.
• Historik av överdrivet alkoholintag, definierat av ≥ 21 enheter alkohol per vecka hos män och ≥ 14 enheter alkohol per vecka hos kvinnor under två år före inskrivningen, där en "enhet" alkohol motsvarar 12-ounce öl, 4 -ounce glas vin, eller 1 uns shot starksprit.
• Instabilt metabolt tillstånd: Viktförändring > 5 kg under de 3 månaderna före inskrivningen, diabetes med dålig glykemisk kontroll (HgbA1c > 9,5 % eller FPG > 250 mg/dl), införande av ett läkemedel mot fetma/malabsorberande eller restriktiv bariatrik (vikt) förlust) operation under de senaste 6 månaderna före screening.
• Historik av gastrointestinal malabsorptiv bariatrisk kirurgi inom mindre än 5 år eller intag av läkemedel som är kända för att producera leversteatos inklusive kortikosteroider, högdosöstrogener, metotrexat, tetracyklin eller amiodaron under de senaste 6 månaderna.
• Försökspersoner på sulfonylurea, metformin, GLP-1RA eller DPP-IV såvida inte dosen och kroppsvikten (inom 5%) har varit stabila i minst två (2) månader innan studiestart.
• Patienter på insulin, pioglitazon (eller tidigare användning under de senaste 12 månaderna).
• Patienter på något av följande läkemedel såvida inte patienten har fått stabila doser av sådana medel under de senaste två (2) månaderna innan studien påbörjades: tiazid- eller furosemiddiuretika, betablockerare eller andra kroniska läkemedel med kända biverkningar på glukostoleransnivåer. Patienter kan ta stabila doser av östrogener eller annan hormonell ersättningsterapi om patienten har tagit dessa medel under de senaste två (2) månaderna. Patienter som tar systemiska glukokortikoider kommer att uteslutas.

Behandling med starka inducerare eller hämmare av CYP2C8, eller behandling med substrat av CYP2B6 eller CYP2C8. Vid kronisk administrering bör de ersättas 2 månader innan försöket påbörjas (se inklusionskriterium #3). Om de inte administreras kroniskt, bör de stoppas minst 7 dagar före första doseringen.

- Patienter med:

1. Historik av myopatier eller bevis på aktiva muskelsjukdomar
2. Instabil hjärt-kärlsjukdom, inklusive:

i. Instabil angina (dvs nya eller förvärrade symtom på kranskärlssjukdom under de senaste 3 månaderna), akut kranskärlssyndrom under de senaste 6 månaderna, akut hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna eller hjärtsvikt av New York Heart Association klass (III-IV) ) eller förvärrad kronisk hjärtsvikt, eller kranskärlsintervention, under de senaste 6 månaderna ii. Historik med (inom tidigare 3 månader) eller nuvarande instabila hjärtrytmrubbningar iii. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg.

iv. Stroke eller övergående ischemisk attack inom de senaste 6 månaderna c. Historik av malignitet under de senaste 5 åren och/eller aktiv neoplasm med undantag för löst ytlig icke-melanom hudcancer d. Historik med blåssjukdom och/eller hematuri eller har aktuell hematuri såvida det inte beror på en urinvägsinfektion t. Något av följande laboratorievärden: ii. Serumbilirubin > 1,3 mg/dL (eller > 22,2 µmol/L). Patienter med bilirubin >1,3 mg/dL kan inkluderas om icke-konjugerat bilirubin i samband med Gilberts syndrom.

iii. Serum ALT > 3X ULN iv. INR > 1,2 v. Trombocyter < 150 000 per mikroliter blod vi. Nedsatt njurfunktion som visas genom uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 vii. Totalt kreatininkinas > 1,5 X ULN viii. Lipas > 1,3X ULN eller >2,0X ULN om på en DPP-IV-hämmare. *(om onormala värden bekräftas när de upprepas inom 3 veckor) ix. Hemoglobin A1c > 9,5 %

• Signifikanta systemiska eller allvarliga sjukdomar andra än leversjukdom, inklusive de som anges i uteslutningskriterier #8 och lungsjukdom, organtransplantation, allvarlig psykiatrisk sjukdom, som enligt utredarens åsikt skulle utesluta behandling med lanifibranor och/eller adekvat uppföljning.
• HB-antigen > 0, HCV > 0 (patienter med en historia av HCV-infektion kan inkluderas om HCV PCR är negativ sedan mer än 3 år), tidigare HIV-infektion.
• Graviditet/amning eller oförmåga att följa adekvat preventivmedel hos kvinnor i fertil ålder.
• Varje annan förutsättning som enligt utredarens uppfattning skulle försvåra kompetens eller följsamhet eller eventuellt försvåra genomförandet av studien.
• Body mass index (BMI) > 45 kg/m2.
• Typ 1-diabetes och typ 2-diabetespatient på insulin.
• Diabetisk ketoacidos.
• Fastande plasmatriglycerider > 500 mg/dL.
• Hemostasrubbningar eller aktuell behandling med antikoagulantia.
• Deltagande i någon annan läkemedelsstudie under de senaste 3 månaderna.
• Har en känd överkänslighet mot något av beståndsdelarna eller hjälpämnena i IMP inklusive: Laktosmonohydrat, hypromellos, natriumlaurylsulfat, natriumstärkelseglykolat, magnesiumstearat, Opadry™ II 85F18422, DSS Granular, mikrokristallin cellulosa, majsstärkelse.
• Var möjligen beroende av utredaren (t.ex. inklusive, men inte begränsat till, anknuten anställd).
• Osteopeni eller någon annan väldokumenterad bensjukdom. Patient utan väldokumenterad osteopeni som behandlats med vitamin D och/eller kalciumbaserade tillskott av förebyggande skäl kan inkluderas.
• Klaustrofobi i en grad som förhindrar tolerans av MRT-skanningsprocedur. Sedering är tillåten efter utredarens bedömning.
• Metallimplantat av något slag som förhindrar MRT-undersökning inklusive, men inte begränsat till: aneurysmklämmor, metalliska främmande kroppar, kärltransplantat eller hjärtimplantat, nervstimulator, metallisk preventivmedel, tatuering, kroppspiercing som inte kan tas bort, cochleaimplantat; eller någon annan kontraindikation för MRT-undersökning.