2 型糖尿病和非酒精性脂肪肝患者的 Lanifibranor

纳入标准：

• 能够与研究者进行有意义的沟通，并在法律上有能力提供书面知情同意书
• 年龄介于 21 岁至 75 岁之间
• 在进入试验前至少两 (2) 个月，受试者应接受稳定的护理标准和持续慢性病的背景治疗，包括稳定剂量的抗糖尿病药物

• 患有未控制的糖尿病，空腹血糖 (FPG) ≥ 100 mg/dL 但≤ 250 mg/dL 和 HbA1c ≥ 6.0% 但≤ 9.5%，单独饮食或二甲双胍（≥1,000 mg/天），和/或磺酰脲类和/或 DPP-IV 疗法、SGLT2 抑制剂或 GLP1RA。 在整个研究期间，这些药物将以稳定剂量持续使用。

  1. HbA1c > 8.0% 但≤ 9.5% 的受试者将在磨合期的前 2 周内将二甲双胍（所需的最低剂量：1,000 mg/天）最大剂量增加至 1,000 mg BID 和/或格列美脲 2 mg，每天一次. 启动 lanifibranor 的基线访问（V4；时间 0 或随机访问）将不早于糖尿病药物滴定后 8 周，并且患者的 HbA1c 应≤9.0% 才能进行随机化（V4）。
  2. 此外，如果二甲双胍和格列美脲（或另一种磺酰脲类药物）在研究开始时已达到最大剂量（或患者对其中任何一种均不耐受）且 HbA1c ≥ 9.0% 但≤9.5%，我们将每天添加西格列汀 100 mg（或等效药物）另一种 DPP-IV 抑制剂的剂量）达到 HbA1c ≤9.0% 以进行随机化（V4）。
• 通过磁共振和光谱 (1H-MRS) 确定存在肝脂肪变性（肝内甘油三酯 IHTG）> 10%。
• 在过去 3 个月内没有与失代偿性糖尿病相关的新症状。

• 进入方案时具有以下血液学和生化标准的代偿性肝病：

  • 女性血红蛋白 > 11 g/dL，男性 > 12 g/dL
  • 白细胞 (WBC) > 2.5 K/µL
  • 中性粒细胞计数 > 1.5 K/µL
  • 总胆红素≤ 1.3 mg/dL (≤ 22.2 µmol/L)。 如果非结合胆红素处于吉尔伯特综合征的情况下，胆红素≤ 1.3 mg/dL 的患者可以包括在内。
  • 白蛋白 > 36 克/升
• 无其他慢性肝病原因（自身免疫性、原发性胆汁性胆管炎、HBV、HCV、Wilson 病、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、血色素沉着症等）。
• 妊娠试验阴性或绝经后至少两年。 有生育潜力的妇女（即 生育期、月经初潮后直至绝经后，除非永久不育）必须使用高效的避孕方法（即 与抑制排卵、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管阻塞、输精管结扎术相关的联合（含雌激素和孕激素）激素/黄体酮激素避孕药）。 避孕方法必须在研究结束后至少持续一个月经周期。

排除标准：

• 除 NAFLD 之外的肝病证据。
• 过量饮酒史，定义为入学前两年男性每周饮酒量≥21 单位，女性每周饮酒量≥14 单位，其中“单位”酒精相当于 12 盎司啤酒，4 - 一杯葡萄酒，或 1 盎司烈性酒。
• 不稳定的代谢状况：入组前 3 个月体重变化 > 5 公斤，血糖控制不佳的糖尿病（HgbA1c > 9.5% 或 FPG > 250 mg/dl），引入抗肥胖药物/吸收不良或限制性减肥（体重loss) 在筛选前的过去 6 个月内进行过手术。
• 胃肠道吸收不良减肥手术史少于 5 年或在过去 6 个月内摄入已知会产生肝脂肪变性的药物，包括皮质类固醇、大剂量雌激素、甲氨蝶呤、四环素或胺碘酮。
• 使用磺脲类药物、二甲双胍、GLP-1RA 或 DPP-IV 的受试者，除非剂量和体重（在 5% 以内）在进入研究前至少两 (2) 个月保持稳定。
• 使用胰岛素、吡格列酮（或在过去 12 个月内使用过）的患者。
• 服用以下任何药物的患者，除非患者在进入研究前的过去两 (2) 个月内一直服用稳定剂量的此类药物：噻嗪类或速尿利尿剂、β-受体阻滞剂或其他已知对治疗有不良影响的慢性药物葡萄糖耐量水平。 如果患者在前两 (2) 个月内一直服用这些药物，则患者可能正在服用稳定剂量的雌激素或其他激素替代疗法。 服用全身性糖皮质激素的患者将被排除在外。

用 CYP2C8 的强诱导剂或抑制剂治疗，或用 CYP2B6 或 CYP2C8 的底物治疗。 当长期给药时，应在进入试验前 2 个月更换它们（参见纳入标准 #3）。 如果不是长期给药，则应在首次给药前至少停药 7 天。

-患者：

1. 肌病史或活动性肌肉疾病的证据
2. 不稳定的心血管疾病，包括：

我。不稳定型心绞痛（即过去 3 个月内冠心病的新症状或恶化症状）、过去 6 个月内的急性冠脉综合征、过去 3 个月内的急性心肌梗死或纽约心脏协会分级心力衰竭（III-IV 级） ) 或恶化的充血性心力衰竭，或冠状动脉介入治疗，在过去 6 个月内 ii. 有（之前 3 个月内）或当前不稳定心律失常的病史 iii. 未控制的高血压（收缩压 > 160 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg。

四.前 6 个月内中风或短暂性脑缺血发作 c. 过去 5 年的恶性肿瘤病史和/或活动性肿瘤，已解决的浅表非黑色素瘤皮肤癌除外 d。 膀胱疾病和/或血尿病史或当前有血尿，除非是由于尿路感染 e. 以下任何实验室值： ii. 血清胆红素 > 1.3 mg/dL（或 > 22.2 µmol/L）。 如果在吉尔伯特综合征的情况下出现非结合胆红素，则胆红素 >1.3 mg/dL 的患者可以包括在内。

三. 血清 ALT > 3X ULN iv. INR > 1.2 v. 血小板 < 150,000 每微升血液 vi. 估计的肾小球滤过率 (eGFR) < 60 mL/min/1.73m2 表明肾功能受损 七. 总肌酐激酶 > 1.5 X ULN viii. 如果使用 DPP-IV 抑制剂，脂肪酶 > 1.3X ULN 或 >2.0X ULN。 *（如果在 3 周内重复时确认异常值） ix. 血红蛋白 A1c > 9.5%

• 除肝病外的重大全身性疾病或重大疾病，包括排除标准 #8 中列出的疾病和肺部疾病、器官移植、严重的精神疾病，研究者认为这些疾病会妨碍使用 lanifibranor 进行治疗和/或进行充分的随访。
• HB抗原＞0，HCV＞0（HCV PCR阴性3年以上者可纳入HCV感染史），既往有HIV感染史。
• 怀孕/哺乳期或无法坚持有生育能力的妇女采取适当的避孕措施。
• 研究者认为会妨碍能力或依从性或可能妨碍研究完成的任何其他情况。
• 体重指数 (BMI) > 45 公斤/平方米。
• 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者使用胰岛素。
• 糖尿病酮症酸中毒。
• 空腹血浆甘油三酯 > 500 mg/dL。
• 止血障碍或目前使用抗凝剂治疗。
• 在过去 3 个月内参加过任何其他药物研究。
• 已知对 IMP 的任何成分或赋形剂过敏，包括：乳糖一水合物、羟丙甲纤维素、月桂基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、欧巴代™ II 85F18422、DSS 颗粒、微晶纤维素、玉米淀粉。
• 可能依赖于调查员（例如，包括但不限于附属雇员）。
• 骨质减少或任何其他有据可查的骨病。 可以包括出于预防原因使用维生素 D 和/或基于钙的补充剂治疗的没有充分记录的骨质减少的患者。
• 某种程度的幽闭恐惧症会阻止 MRI 扫描程序的耐受性。 研究者可酌情允许镇静。
• 妨碍 MRI 检查的任何类型的金属植入物，包括但不限于：动脉瘤夹、金属异物、血管移植物或心脏植入物、神经刺激器、金属避孕装置、纹身、无法移除的身体穿孔、人工耳蜗；或任何其他 MRI 检查禁忌症。