Lanifibranor bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung

Einschlusskriterien:

• In der Lage sein, sinnvoll mit dem Prüfer zu kommunizieren und rechtlich befähigt zu sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• ein Alter zwischen 21 und 75 Jahren haben
• Die Probanden sollten sich mindestens zwei (2) Monate vor Studienbeginn auf einem stabilen Behandlungsstandard und einer Hintergrundtherapie für anhaltende chronische Erkrankungen befinden, einschließlich stabiler Dosen von Antidiabetika

• Unkontrollierten Diabetes mit einem Nüchtern-Plasmaglukosewert (FPG) ≥ 100 mg/dl, aber ≤ 250 mg/dl und HbA1c ≥ 6,0 %, aber ≤ 9,5 % haben, nur mit Diät oder mit Metformin (≥ 1.000 mg/Tag) und/oder Sulfonylharnstoff- und/oder DPP-IV-Therapie, SGLT2-Inhibitoren oder GLP1RA. Diese Arzneimittel werden während der gesamten Studie in stabilen Dosen weiter verabreicht.

  1. Patienten mit einem HbA1c > 8,0 %, aber ≤ 9,5 % wird ihr Metformin (erforderliche Mindestdosis: 1.000 mg/Tag) auf 1.000 mg BID maximiert und/oder Glimepirid 2 mg einmal täglich während der ersten 2 Wochen der Anlaufphase hinzugefügt . Der Baseline-Besuch zum Beginn der Behandlung mit Lanifibranor (V4; Zeitpunkt 0 oder Randomisierungsbesuch) findet frühestens 8 Wochen nach der Titration des Diabetesmedikaments statt und der Patient sollte einen HbA1c ≤ 9,0 % haben, um mit der Randomisierung fortzufahren (V4).
  2. Wenn sowohl Metformin als auch Glimepirid (oder ein anderer Sulfonylharnstoff) bereits zu Studienbeginn maximiert sind (oder der Patient beides nicht verträgt) und der HbA1c ≥ 9,0 %, aber ≤ 9,5 % beträgt, werden wir zusätzlich täglich 100 mg Sitagliptin (oder ein Äquivalent) hinzufügen Dosis eines anderen DPP-IV-Inhibitors), um einen HbA1c ≤ 9,0 % zu erreichen, um mit der Randomisierung fortzufahren (V4).
• Vorhandensein einer hepatischen Steatose (Intrahepatische Triglyceride IHTG) > 10 % bestimmt durch Magnetresonanz und Spektroskopie (1H-MRS).
• Keine neuen Symptome im Zusammenhang mit dekompensiertem Diabetes in den letzten 3 Monaten haben.

• Kompensierte Lebererkrankung mit den folgenden hämatologischen und biochemischen Kriterien bei Eintritt in das Protokoll:

  • Hämoglobin > 11 g/dl für Frauen und > 12 g/dl für Männer
  • Weiße Blutkörperchen (WBC) > 2,5 K/µL
  • Neutrophilenzahl > 1,5 K/µL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,3 mg/dl (≤ 22,2 µmol/l). Patienten mit Bilirubin ≤ 1,3 mg/dL können eingeschlossen werden, wenn nicht-konjugiertes Bilirubin im Rahmen eines Gilbert-Syndroms vorhanden ist.
  • Albumin > 36 g/l
• Keine anderen Ursachen einer chronischen Lebererkrankung (Autoimmun, primär biliäre Cholangitis, HBV, HCV, Morbus Wilson, α-1-Antitrypsin-Mangel, Hämochromatose, andere).
• Schwangerschaftstest negativ oder mindestens zwei Jahre nach der Menopause. Frauen im gebärfähigen Alter (z. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, Sie sind dauerhaft steril) müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (d. h. kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle/nur Progesteron enthaltende hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessar, intrauterines hormonfreisetzendes System, beidseitiger Eileiterverschluss, vasektomierter Partner). Die Verhütungsmethode muss für mindestens einen Menstruationszyklus nach Studienende eingehalten werden.

Ausschlusskriterien:

• Nachweis einer anderen Lebererkrankung als NAFLD.
• Geschichte des übermäßigen Alkoholkonsums, definiert durch ≥ 21 Einheiten Alkohol pro Woche bei Männern und ≥ 14 Einheiten Alkohol pro Woche bei Frauen für zwei Jahre vor der Einschreibung, wobei eine „Einheit“ Alkohol 12 Unzen Bier entspricht, 4 -Unze Glas Wein oder 1 Unze Schnaps.
• Instabiler Stoffwechselzustand: Gewichtsveränderung > 5 kg in den 3 Monaten vor Einschreibung, Diabetes mit schlechter glykämischer Einstellung (HgbA1c > 9,5 % oder FPG > 250 mg/dl), Einführung eines Antiadipositas/malabsorptiven oder restriktiven bariatrischen (Gewichts Verlust) Operation in den letzten 6 Monaten vor dem Screening.
• Vorgeschichte einer malabsorptiven bariatrischen Magen-Darm-Operation innerhalb von weniger als 5 Jahren oder Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine hepatische Steatose hervorrufen, einschließlich Kortikosteroide, hochdosierte Östrogene, Methotrexat, Tetracyclin oder Amiodaron in den letzten 6 Monaten.
• Patienten, die Sulfonylharnstoffe, Metformin, GLP-1RA oder DPP-IV einnehmen, es sei denn, die Dosis und das Körpergewicht (innerhalb von 5 %) waren mindestens zwei (2) Monate vor Studienbeginn stabil.
• Patienten unter Insulin, Pioglitazon (oder vorheriger Anwendung in den letzten 12 Monaten).
• Patienten, die eines der folgenden Medikamente einnehmen, es sei denn, der Patient hat in den letzten zwei (2) Monaten vor Aufnahme in die Studie stabile Dosen solcher Wirkstoffe erhalten: Thiazid- oder Furosemid-Diuretika, Betablocker oder andere chronische Medikamente mit bekannten Nebenwirkungen auf Glukosetoleranzwerte. Patienten nehmen möglicherweise stabile Östrogendosen oder andere Hormonersatztherapien ein, wenn der Patient diese Mittel in den vorangegangenen zwei (2) Monaten eingenommen hat. Patienten, die systemische Glukokortikoide einnehmen, werden ausgeschlossen.

Behandlung mit starken Induktoren oder Inhibitoren von CYP2C8 oder Behandlung mit Substraten von CYP2B6 oder CYP2C8. Bei chronischer Verabreichung sollten sie 2 Monate vor Studienbeginn ersetzt werden (siehe Einschlusskriterium Nr. 3). Wenn sie nicht chronisch verabreicht werden, sollten sie mindestens 7 Tage vor der ersten Einnahme abgesetzt werden.

-Patienten mit:

1. Vorgeschichte von Myopathien oder Hinweise auf aktive Muskelerkrankungen
2. Instabile Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

ich. Instabile Angina pectoris (d. h. neue oder sich verschlechternde Symptome einer koronaren Herzkrankheit innerhalb der letzten 3 Monate), akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 6 Monate, akuter Myokardinfarkt in den letzten 3 Monaten oder Herzinsuffizienz der Klasse der New York Heart Association (III-IV ) oder Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz oder eines Koronararterieneingriffs innerhalb der letzten 6 Monate ii. Vorgeschichte von (innerhalb der letzten 3 Monate) oder aktuellen instabilen Herzrhythmusstörungen iii. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg.

iv. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 6 Monate c. Malignität in der Vorgeschichte in den letzten 5 Jahren und/oder aktives Neoplasma mit Ausnahme von abgeheiltem oberflächlichem Nicht-Melanom-Hautkrebs d. Blasenerkrankung und/oder Hämaturie in der Anamnese oder aktuelle Hämaturie, es sei denn aufgrund einer Harnwegsinfektion e. Einer der folgenden Laborwerte: ii. Serumbilirubin > 1,3 mg/dl (oder > 22,2 µmol/l). Patienten mit Bilirubin > 1,3 mg/dL können eingeschlossen werden, wenn nicht-konjugiertes Bilirubin im Rahmen eines Gilbert-Syndroms vorhanden ist.

iii. Serum-ALT > 3X ULN iv. INR > 1,2 v. Blutplättchen < 150.000 pro Mikroliter Blut vi. Nierenfunktionsstörung, nachgewiesen durch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 vii. Gesamt-Kreatininkinase > 1,5 X ULN viii. Lipase > 1,3-fach ULN oder > 2,0-fach ULN bei Einnahme eines DPP-IV-Hemmers. *(wenn abnormale Werte bei Wiederholung innerhalb von 3 Wochen bestätigt werden) ix. Hämoglobin A1c > 9,5 %

• Signifikante systemische oder schwere Erkrankungen außer Lebererkrankungen, einschließlich der in Ausschlusskriterium Nr. 8 aufgeführten und Lungenerkrankungen, Organtransplantationen, schweren psychiatrischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Behandlung mit Lanifibranor und/oder eine angemessene Nachsorge ausschließen würden.
• HB-Antigen > 0, HCV > 0 (Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte können eingeschlossen werden, wenn die HCV-PCR seit mehr als 3 Jahren negativ ist), Vorgeschichte einer HIV-Infektion.
• Schwangerschaft/Stillzeit oder Unfähigkeit, eine angemessene Verhütungsmethode bei Frauen im gebärfähigen Alter einzuhalten.
• Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Kompetenz oder Compliance beeinträchtigen oder möglicherweise den Abschluss der Studie verhindern würde.
• Body-Mass-Index (BMI) > 45 kg/m2.
• Typ-1-Diabetiker und Typ-2-Diabetiker auf Insulin.
• Diabetische Ketoazidose.
• Nüchtern-Plasma-Triglyzeride > 500 mg/dL.
• Blutstillungsstörungen oder laufende Behandlung mit Antikoagulanzien.
• Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie innerhalb der letzten 3 Monate.
• Eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile oder Hilfsstoffe des IMP haben, einschließlich: Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Natriumlaurylsulfat, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat, Opadry™ II 85F18422, DSS-Granulat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke.
• Möglicherweise vom Ermittler abhängig sein (z. B. einschließlich, aber nicht beschränkt auf, verbundene Mitarbeiter).
• Osteopenie oder jede andere gut dokumentierte Knochenerkrankung. Patienten ohne gut dokumentierte Osteopenie, die aus präventiven Gründen mit Nahrungsergänzungsmitteln auf Vitamin-D- und/oder Kalziumbasis behandelt werden, können eingeschlossen werden.
• Klaustrophobie in einem Ausmaß, das die Toleranz gegenüber MRT-Untersuchungsverfahren verhindert. Eine Sedierung ist nach Ermessen des Ermittlers zulässig.
• Metallimplantate jeglicher Art, die eine MRT-Untersuchung verhindern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Aneurysma-Clips, metallische Fremdkörper, Gefäßtransplantate oder Herzimplantate, Nervenstimulatoren, metallische Verhütungsmittel, Tätowierungen, nicht entfernbare Körperpiercings, Cochlea-Implantate; oder jede andere Kontraindikation für eine MRT-Untersuchung.