Lanifibranor 2-es típusú cukorbetegségben és alkoholmentes zsírmájbetegségben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Legyen képes értelmesen kommunikálni a nyomozóval, és jogilag jogosult írásos, tájékozott hozzájárulás megadására
• Életkora 21 és 75 év közötti
• A vizsgálati alanyoknak a vizsgálatba való belépés előtt legalább két (2) hónapig stabil ellátási színvonalon és háttérterápián kell részesülniük a folyamatban lévő krónikus állapotok miatt, beleértve az antidiabetikus gyógyszerek stabil adagját.

• Nem kontrollált cukorbetegsége van, az éhomi plazma glükóz (FPG) értéke ≥ 100 mg/dl, de ≤ 250 mg/dl és HbA1c ≥ 6,0%, de ≤ 9,5%, önmagában diéta vagy metformin (≥1000 mg/nap) mellett, és/vagy szulfonilurea és/vagy DPP-IV terápia, SGLT2 inhibitorok vagy GLP1RA. Ezeket a gyógyszereket a vizsgálat teljes ideje alatt stabil adagokban kell folytatni.

  1. Azoknál az alanyoknál, akiknél a HbA1c > 8,0%, de ≤ 9,5%, a metformint (minimálisan szükséges adag: 1000 mg/nap) maximalizálják napi kétszer 1000 mg-ra és/vagy napi egyszeri 2 mg glimepiridre a befutási időszak első 2 hetében. . A lanifibranor kezelésének megkezdéséhez szükséges kiindulási vizit (V4; 0. időpont vagy randomizációs vizit) nem lehet hamarabb, mint 8 hét a cukorbetegség gyógyszeres kezelésének titrálásától számítva, és a beteg HbA1c-értékének ≤ 9,0%-nak kell lennie a randomizáláshoz (V4).
  2. Ezen túlmenően, ha a metformin és a glimepirid (vagy más szulfonilurea) már a vizsgálatba való belépéskor maximalizált (vagy a beteg egyiket sem tolerálja), és a HbA1c ≥ 9,0%, de ≤9,5%, napi 100 mg szitagliptint (vagy azzal egyenértékűt) adunk hozzá. egy másik DPP-IV gátló adag), hogy elérje a HbA1c ≤9,0%-ot, és folytassa a randomizációt (V4).
• Máj steatosis (Intrahepatic Triglycerides IHTG) > 10% mágneses rezonancia és spektroszkópia (1H-MRS) alapján meghatározva.
• Nincsenek új, dekompenzált cukorbetegséggel kapcsolatos tünetei az elmúlt 3 hónapban.

• Kompenzált májbetegség a következő hematológiai és biokémiai kritériumokkal a protokollba való belépéskor:

  • Hemoglobin > 11 g/dl nőknél és > 12 g/dl férfiaknál
  • Fehérvérsejt (WBC) > 2,5 K/µL
  • Neutrofilszám > 1,5 K/µL
  • Összes bilirubin ≤ 1,3 mg/dL (≤ 22,2 µmol/L). Nem konjugált bilirubin esetén a Gilbert-szindróma hátterében olyan betegek is szerepelhetnek, akiknek bilirubinszintje ≤ 1,3 mg/dl.
  • Albumin > 36 g/l
• Nincs más oka a krónikus májbetegségnek (autoimmun, primer biliaris cholangitis, HBV, HCV, Wilson-kór, α-1-antitripszin hiány, hemochromatosis, egyéb).
• Negatív terhességi teszt vagy legalább két év menopauza után. Fogamzóképes nők (pl. termékeny, a menarche után és a menopauza utáni állapotáig, kivéve, ha tartósan steril) nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia (pl. kombinált (ösztrogén és progeszteron tartalmú) hormonális/csak progeszteron hormonális fogamzásgátlás ovuláció gátlással, méhen belüli eszköz, intrauterin hormonfelszabadító rendszer, kétoldali petevezeték elzáródás, vazektomizált partner). A fogamzásgátló módszert a vizsgálat befejezése után legalább egy menstruációs cikluson keresztül követni kell.

Kizárási kritériumok:

• A NAFLD-n kívüli májbetegség bizonyítéka.
• A kórtörténetben előforduló túlzott alkoholfogyasztás, amelyet férfiaknál heti ≥ 21 egység, nőknél heti 14 egység alkoholfogyasztás határoz meg a felvételt megelőző két éven keresztül, ahol egy „egység” alkohol 12 uncia sörnek felel meg, 4 - uncia pohár bort vagy 1 uncia tömény italt.
• Instabil metabolikus állapot: súlyváltozás > 5 kg a beiratkozást megelőző 3 hónapban, cukorbetegség rossz glikémiás kontroll mellett (HgbA1c > 9,5% vagy FPG > 250 mg/dl), elhízás elleni gyógyszer/malabszorptív vagy restriktív bariátria bevezetése (súly) veszteség) műtét a szűrést megelőző elmúlt 6 hónapban.
• Az anamnézisben szereplő gyomor-bélrendszeri felszívódási zavart okozó bariatric műtét kevesebb mint 5 éven belül, vagy olyan gyógyszerek bevétele, amelyekről ismert, hogy májzsugorodást okoznak, beleértve a kortikoszteroidokat, nagy dózisú ösztrogéneket, metotrexátot, tetraciklint vagy amiodaront az elmúlt 6 hónapban.
• Szulfonilureát, metformint, GLP-1RA-t vagy DPP-IV-t kapó alanyok, kivéve, ha a dózis és a testtömeg (5%-on belül) stabil volt legalább két (2) hónapig a vizsgálatba való belépés előtt.
• Inzulint, pioglitazont szedő (vagy az elmúlt 12 hónapban korábban alkalmazott) betegek.
• A következő gyógyszerek bármelyikét szedő betegek, kivéve, ha a beteg a vizsgálatba való belépés előtt az elmúlt két (2) hónapban stabil dózisban részesült ilyen szerekből: tiazid vagy furoszemid diuretikumok, béta-blokkolók vagy egyéb krónikus gyógyszerek, amelyeknek ismert káros hatása van glükóz tolerancia szintjei. A betegek stabil dózisú ösztrogént vagy más hormonpótló terápiát kaphatnak, ha a beteg az előző két (2) hónapban ezeket a szereket szedte. A szisztémás glükokortikoidokat szedő betegek kizárásra kerülnek.

Kezelés erős CYP2C8 induktorokkal vagy inhibitorokkal, vagy kezelés CYP2B6 vagy CYP2C8 szubsztrátokkal. Krónikus beadás esetén 2 hónappal a vizsgálat megkezdése előtt ki kell cserélni (lásd a 3. felvételi kritériumot). Ha nem adják be krónikusan, akkor legalább 7 nappal az első adagolás előtt abba kell hagyni.

- Betegek:

1. Myopathiák anamnézisében vagy aktív izombetegségekre utaló jelek
2. Instabil szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

én. Instabil angina (azaz a szívkoszorúér-betegség új vagy súlyosbodó tünetei az elmúlt 3 hónapban), akut koszorúér-szindróma az elmúlt 6 hónapban, akut miokardiális infarktus az elmúlt 3 hónapban vagy a New York Heart Association osztályba tartozó szívelégtelenség (III-IV. ) vagy súlyosbodó pangásos szívelégtelenség, vagy koszorúér beavatkozás az elmúlt 6 hónapban ii. Az anamnézisben (korábbi 3 hónapon belüli) vagy jelenlegi instabil szívritmuszavarok iii. Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm.

iv. Stroke vagy átmeneti ischaemiás roham az elmúlt 6 hónapban c. Rosszindulatú daganat az elmúlt 5 évben és/vagy aktív daganat, kivéve a megoldódott felületes, nem melanómás bőrrákot d. Húgyhólyag-betegség és/vagy hematuria a kórtörténetben, vagy jelenleg is van hematuria, kivéve, ha húgyúti fertőzés miatt van e. A következő laboratóriumi értékek bármelyike: ii. Szérum bilirubin > 1,3 mg/dl (vagy > 22,2 µmol/L). Nem konjugált bilirubin esetén a bilirubin > 1,3 mg/dl betegek is szerepelhetnek a Gilbert-szindróma hátterében.

iii. Szérum ALT > 3X ULN iv. INR > 1,2 v. Vérlemezkék < 150 000 mikroliter vérben vi. Vesekárosodás, amelyet a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) mutat, < 60 ml/perc/1,73 m2 vii. Összes kreatinin-kináz > 1,5 X ULN viii. Lipáz > 1,3x ULN vagy > 2,0x ULN DPP-IV inhibitor esetén. *(ha a kóros értékek megerősítést nyernek, ha 3 héten belül megismétlik) ix. Hemoglobin A1c > 9,5%

• A májbetegségen kívüli jelentős szisztémás vagy súlyos betegségek, ideértve a 8. kizárási kritériumban felsoroltakat és a tüdőbetegséget, szervátültetést, súlyos pszichiátriai betegséget, amelyek a vizsgáló véleménye szerint kizárják a lanifibranor kezelést és/vagy a megfelelő utánkövetést.
• HB antigén > 0, HCV > 0 (ha a HCV PCR több mint 3 éve negatív a kórelőzményben HCV fertőzéssel rendelkező betegek is szerepelhetnek), HIV-fertőzés anamnézisében.
• Terhesség/szoptatás vagy a megfelelő fogamzásgátlás betartásának képtelensége fogamzóképes korú nőknél.
• Bármilyen egyéb körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozná a vizsgálat elvégzését, vagy esetleg akadályozná a vizsgálat elvégzését.
• Testtömegindex (BMI) > 45 kg/m2.
• 1-es típusú cukorbeteg és 2-es típusú cukorbeteg inzulint szed.
• Cukorbetegség során jelentkező acetonsav felszaporodás a szervezetben.
• Éhgyomri plazma triglicerid > 500 mg/dl.
• Vérzéscsillapítási zavarok vagy jelenlegi antikoaguláns kezelés.
• Részvétel bármely más vizsgált gyógyszervizsgálatban az elmúlt 3 hónapban.
• Ha ismert túlérzékenysége az IMP bármely összetevőjére vagy segédanyagára, beleértve a következőket: laktóz-monohidrát, hipromellóz, nátrium-lauril-szulfát, nátrium-keményítő-glikolát, magnézium-sztearát, Opadry™ II 85F18422, szemcsés DSS, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő.
• Lehetséges, hogy függjön a nyomozótól (például beleértve, de nem kizárólagosan a kapcsolt alkalmazottat).
• Osteopenia vagy bármely más jól dokumentált csontbetegség. Megelőző okokból D-vitamin- és/vagy kalcium-alapú kiegészítőkkel kezelt, jól dokumentált osteopeniában nem szenvedő betegek is bevonhatók.
• Klausztrofóbia olyan mértékben, amely megakadályozza az MRI szkennelési eljárás toleranciáját. A szedáció a vizsgáló belátása szerint megengedett.
• Bármilyen fém implantátum, amely megakadályozza az MRI-vizsgálatot, ideértve, de nem kizárólagosan: aneurizma klipek, fém idegen test, vaszkuláris graftok vagy szívimplantátumok, idegi stimulátor, fémes fogamzásgátló eszköz, tetoválás, test piercing, amely nem távolítható el, cochleáris implantátum; vagy bármely más MRI vizsgálat ellenjavallata.