Lanifibranor bij patiënten met diabetes type 2 en niet-alcoholische leververvetting

Inclusiecriteria:

• In staat zijn om zinvol te communiceren met de onderzoeker en wettelijk bevoegd om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
• Een leeftijd hebben tussen de 21 en 75 jaar
• Proefpersonen moeten een stabiele zorgstandaard en achtergrondtherapie krijgen voor aanhoudende chronische aandoeningen, waaronder stabiele doses antidiabetische medicatie, gedurende ten minste twee (2) maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek

• Ongecontroleerde diabetes hebben met een nuchtere plasmaglucose (FPG) ≥ 100 mg/dL maar ≤ 250 mg/dL en HbA1c ≥ 6,0% maar ≤ 9,5%, alleen op dieet of op metformine (≥1.000 mg/dag), en/of sulfonylureum- en/of DPP-IV-therapie, SGLT2-remmers of GLP1RA. Deze geneesmiddelen zullen gedurende de hele studie in stabiele doses worden voortgezet.

  1. Bij proefpersonen met een HbA1c > 8,0% maar ≤ 9,5% wordt metformine (minimale vereiste dosis: 1.000 mg/dag) gemaximaliseerd tot 1.000 mg BID en/of glimepiride 2 mg eenmaal daags toegevoegd gedurende de eerste 2 weken van de inloopperiode . Het baselinebezoek om lanifibranor te starten (V4; Tijd 0 of randomisatiebezoek) zal niet eerder dan 8 weken na titratie van diabetesmedicatie zijn en de patiënt moet een HbA1c ≤9,0% hebben om door te gaan naar randomisatie (V4).
  2. Bovendien, als zowel metformine als glimepiride (of een ander sulfonylureum) al gemaximaliseerd zijn bij aanvang van het onderzoek (of de patiënt is intolerant voor een van beide) en de HbA1c ≥ 9,0% maar ≤9,5%, voegen we sitagliptine 100 mg per dag toe (of een equivalent dosis van een andere DPP-IV-remmer) om een ​​HbA1c ≤9,0% te bereiken om over te gaan tot randomisatie (V4).
• Aanwezigheid van hepatische steatose (intrahepatische triglyceriden IHTG) > 10% bepaald door middel van magnetische resonantie en spectroscopie (1H-MRS).
• In de afgelopen 3 maanden geen nieuwe symptomen hebben gehad die verband houden met gedecompenseerde diabetes.

• Gecompenseerde leverziekte met de volgende hematologische en biochemische criteria bij opname in het protocol:

  • Hemoglobine > 11 g/dL voor vrouwen en > 12 g/dL voor mannen
  • Witte bloedcellen (WBC) > 2,5 K/µL
  • Aantal neutrofielen > 1,5 K/µL
  • Totaal bilirubine ≤ 1,3 mg/dl (≤ 22,2 µmol/l). Patiënten met bilirubine ≤ 1,3 mg/dl kunnen worden opgenomen als niet-geconjugeerd bilirubine in de setting van een syndroom van Gilbert.
  • Albumine > 36 g/L
• Geen andere oorzaken van chronische leverziekte (auto-immuunziekte, primaire biliaire cholangitis, HBV, HCV, Wilson's, α-1-antitrypsine-deficiëntie, hemochromatose, andere).
• Negatieve zwangerschapstest of ten minste twee jaar na de menopauze. Vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat men postmenopauzaal wordt, tenzij permanent steriel) moet een zeer effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt (d.w.z. gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale/monoprogesteronanticonceptie geassocieerd met ovulatieremming, spiraaltje, intra-uterien hormoonafgevend systeem, bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner). De anticonceptiemethode moet na het einde van het onderzoek gedurende ten minste één menstruatiecyclus worden gevolgd.

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs van een andere leverziekte dan NAFLD.
• Geschiedenis van overmatig alcoholgebruik, gedefinieerd door ≥ 21 eenheden alcohol per week bij mannen en ≥ 14 eenheden alcohol per week bij vrouwen gedurende twee jaar voorafgaand aan inschrijving, waarbij een "eenheid" alcohol gelijk is aan 12-ounce bier, 4 -ounce glas wijn, of 1 ounce shot sterke drank.
• Instabiele metabole toestand: gewichtsverandering > 5 kg in de 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, diabetes met slechte glykemische controle (HgbA1c > 9,5% of FPG > 250 mg/dl), introductie van een anti-obesitasmedicijn/malabsorptieve of restrictieve bariatrische verlies) operatie in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis van gastro-intestinale malabsorptieve bariatrische chirurgie in minder dan 5 jaar of inname van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hepatische steatose veroorzaken, waaronder corticosteroïden, hooggedoseerde oestrogenen, methotrexaat, tetracycline of amiodaron in de voorgaande 6 maanden.
• Proefpersonen die sulfonylureumderivaten, metformine, GLP-1RA of DPP-IV gebruiken, tenzij de dosis en het lichaamsgewicht (binnen 5%) stabiel zijn gedurende ten minste twee (2) maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Patiënten op insuline, pioglitazon (of eerder gebruik in de afgelopen 12 maanden).
• Patiënten die een van de volgende medicijnen gebruiken, tenzij de patiënt de afgelopen twee (2) maanden voor deelname aan het onderzoek stabiele doses van dergelijke middelen heeft gebruikt: thiazide- of furosemidediuretica, bètablokkers of andere chronische medicijnen met bekende nadelige effecten op glucose tolerantie niveaus. Patiënten kunnen stabiele doses oestrogenen of andere hormonale substitutietherapie gebruiken als de patiënt deze middelen de afgelopen twee (2) maanden heeft gebruikt. Patiënten die systemische glucocorticoïden gebruiken, worden uitgesloten.

Behandeling met sterke inductoren of remmers van CYP2C8, of behandeling met substraten van CYP2B6 of CYP2C8. Wanneer ze chronisch worden toegediend, moeten ze 2 maanden voor deelname aan de studie worden vervangen (zie opnamecriterium nr. 3). Als ze niet chronisch worden toegediend, moeten ze ten minste 7 dagen vóór de eerste dosering worden stopgezet.

-Patiënten met:

1. Geschiedenis van myopathieën of bewijs van actieve spierziekten
2. Onstabiele hart- en vaatziekten, waaronder:

i. Instabiele angina pectoris (d.w.z. nieuwe of verergerende symptomen van coronaire hartziekte in de afgelopen 3 maanden), acuut coronair syndroom in de afgelopen 6 maanden, acuut myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden of hartfalen van de New York Heart Association klasse (III-IV ) of verergering van congestief hartfalen, of interventie aan de kransslagader in de afgelopen 6 maanden ii. Voorgeschiedenis van (minder dan 3 maanden geleden) of huidige instabiele hartritmestoornissen iii. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg.

iv. Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval in de voorafgaande 6 maanden c. Voorgeschiedenis van maligniteiten in de afgelopen 5 jaar en/of actief neoplasmata, met uitzondering van opgeloste oppervlakkige niet-melanome huidkanker d. Voorgeschiedenis van blaasziekte en/of hematurie of heeft hematurie, tenzij als gevolg van een urineweginfectie e. Een van de volgende laboratoriumwaarden: ii. Serumbilirubine > 1,3 mg/dl (of > 22,2 µmol/l). Patiënten met bilirubine >1,3 mg/dl kunnen worden opgenomen als niet-geconjugeerd bilirubine in de setting van een syndroom van Gilbert.

iii. Serum ALAT > 3X ULN iv. INR > 1,2 v. Bloedplaatjes < 150.000 per microliter bloed vi. Nierfunctiestoornis zoals aangetoond door geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 vii. Totaal creatininekinase > 1,5 x ULN viii. Lipase > 1,3X ULN of >2,0X ULN indien op een DPP-IV-remmer. *(indien abnormale waarden worden bevestigd bij herhaling binnen 3 weken) ix. Hemoglobine A1c > 9,5%

• Significante systemische of ernstige ziekten anders dan leverziekte, inclusief die vermeld in uitsluitingscriterium #8 en longziekte, orgaantransplantatie, ernstige psychiatrische ziekte, die, naar de mening van de onderzoeker, behandeling met lanifibranor en/of adequate follow-up zouden uitsluiten.
• HB-antigeen > 0, HCV > 0 (patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie kunnen worden opgenomen als HCV-PCR langer dan 3 jaar negatief is), voorgeschiedenis van HIV-infectie.
• Zwangerschap/borstvoeding of onvermogen om zich te houden aan adequate anticonceptie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
• Elke andere omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de bekwaamheid of naleving zou belemmeren of mogelijk de voltooiing van het onderzoek zou belemmeren.
• Body mass index (BMI) > 45 kg/m2.
• Diabetes type 1 en diabetes type 2 patiënt op insuline.
• Diabetische ketoacidose.
• Nuchtere plasmatriglyceriden > 500 mg/dL.
• Hemostasestoornissen of huidige behandeling met antistollingsmiddelen.
• Deelname aan een ander geneesmiddelonderzoek in de afgelopen 3 maanden.
• Een bekende overgevoeligheid hebben voor een van de ingrediënten of hulpstoffen van het IMP, waaronder: Lactosemonohydraat, hypromellose, natriumlaurylsulfaat, natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat, Opadry™ II 85F18422, DSS Granular, microkristallijne cellulose, maïszetmeel.
• Mogelijk afhankelijk zijn van de Onderzoeker (bijv. inclusief, maar niet beperkt tot, aangesloten werknemer).
• Osteopenie of een andere goed gedocumenteerde botziekte. Patiënt zonder goed gedocumenteerde osteopenie die om preventieve redenen wordt behandeld met supplementen op basis van vitamine D en/of calcium kan worden opgenomen.
• Claustrofobie in een mate die de tolerantie van de MRI-scanprocedure verhindert. Sedatie is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.
• Elk soort metalen implantaat dat MRI-onderzoek verhindert, inclusief maar niet beperkt tot: aneurysmaclips, metalen vreemd lichaam, vasculaire transplantaten of hartimplantaten, neurale stimulator, metalen anticonceptiemiddel, tatoeage, piercing in het lichaam die niet kan worden verwijderd, cochleair implantaat; of enige andere contra-indicatie voor MRI-onderzoek.