チロシンキナーゼ阻害剤に対する慢性骨髄性白血病幹細胞の EPIgenetics および in vivo 耐性 (EPIK)
白血病幹細胞のエピジェネティックな研究のための慢性期の慢性骨髄性白血病 (CML) 患者の医療ケア中の生物資源の収集
調査の概要
詳細な説明
慢性骨髄性白血病 (CML) は、造血幹細胞の悪性形質転換が、BCR-ABL キメラタンパク質を産生できる転座 t(9;22) という独特の主要なイベントの結果として考えられるため、白血病発生のモデルです。 . CML の治療は、BCR-ABL タンパク質活性を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) の開発により、かなりの進歩を遂げました。 これらの薬剤の有効性にもかかわらず、いくつかの研究では、クローン内不均一性の存在と、白血病幹細胞 (LSC) サブセットの in vivo 生存が次のように示されました。
- ほとんどの場合、数年間の治療後に検出可能な残存病変。
- TKIの中止後、約半数の患者が再発。これらの再発は、CML クローンが TKI に特に敏感な場合でも、LSC の in vivo 持続性の証拠です。
- 原因不明のTKI耐性の症例（BCR-ABL変異がないなど…）
LSC の in vivo 生存に関与するメカニズムは、ほとんど不明のままです。 BCR-ABL TK 活性とは独立したメカニズムが、LSC の生存に関与している可能性があります。 しかし、CML が HSC に現れた場合、t(9; 22) の結果であるという事実は、幹細胞に特異的な生物学的状態が疾患の出現とおそらくこの細胞サブセットの特別な特徴において役割を果たすべきであることを示唆しています。 . いくつかの研究は、幹細胞の挙動 (静止、自己複製、または分化プロセス) におけるエピジェネティックな因子の重要な役割を示しました。 いくつかの遺伝子発現のエピジェネティックな調節不全が CML 細胞で観察され、DNA メチル化の変化は CML の加速期または芽球期への進行に関与しており、TKI に対してより耐性があります。 これらの観察結果は、TKI とエピジェネティックな薬剤を組み合わせた臨床試験につながり、その結果、CML 進行中のエピジェネティックなメカニズムの in vivo 関与が確認されました。 ただし、慢性期 CML 細胞サブセットの初期耐性におけるエピジェネティクスの役割は不明のままです。
仮説は、エピジェネティックな特徴が CML LSC の TKI 耐性と骨髄での生存に関与している可能性があるというものです。
LSC 耐性に関与する新しいメカニズムや新しいターゲットを特定するために、研究者は HM450K マイクロアレイを使用した DNA メチル化プロファイルのグローバルなアプローチを選択します。 研究者は、ソートされた CML CD34+ CD15- 細胞サブセット (n=6) を次のものと比較して分析しました: 1) 正常な造血階層の特異性を排除するために、健康なドナー (造血移植片) からの CD34+ CD15- 細胞、2) CD34-CD15+ サブ・ＣＭＬ成熟コンパートメントの特徴を排除するために、処理前にＣＭＬクローンからクローン化する。 CD34+CD15-細胞は、診断および細胞階層のこのレベルから、特異的な DNA メチル化プロファイルを示しました ((Bourgne et al.、口頭でのコミュニケーション、SFH ミーティング 2017、原稿提出)。 CML細胞に特異的なバイオマーカーを特定するために、研究者は、造血分化中に異なる方法でメチル化される異常にメチル化された領域を除去しました。 このステップの後、825、2210、および 1461 プローブは、それぞれ CD34-CD15+、CD34+ CD15- CML 細胞、およびその両方で特異的に脱メチル化された領域を特定しました。 研究者は、エピジェネティック アクターの発現の変化も観察しました。 これらの結果は、私たちの仮説を検証します。 文献に発表された最近のデータにより、彼らは、ネイティブのクローン内異質性におけるエピジェネティックな調節不全の関与を強く主張し、この元のトランスレーショナル研究プロジェクトを正当化します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Patrick LACARIN
- 電話番号：04 73 75 11 95
- メール：placarin@chu-clermontferrand.fr
研究場所
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Annecy、フランス
- 募集
- CHU Annecy-Genevois
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主任研究者：
- Anne PARRY, MD
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Bordeaux、フランス
- 募集
- Institut Bergonie
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主任研究者：
- Gabriel ETIENNE, MD
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Caen、フランス
- 募集
- CHU Caen
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主任研究者：
- Atchroue JOHNSON ANSAH, MD
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Clermont-Ferrand、フランス、63003
- 募集
- CHU Clermont-Ferrand
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コンタクト：
- Patrick LACARIN
- 電話番号：04 73 75 11 95
- メール：placarin@chu-clermontferrand.fr
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主任研究者：
- Marc BERGER
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Grenoble、フランス
- 募集
- CHU Grenoble Alpes
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主任研究者：
- Stéphane COURBY, MD
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Lille、フランス
- 募集
- CHU Lille
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主任研究者：
- Valérie COITEUX, MD
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Lyon、フランス
- 募集
- Centre Léon Bérard
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主任研究者：
- Franck-Emmanuel NICOLINI, MD
-
Lyon、フランス
- 募集
- Hospices Civils de Lyon
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主任研究者：
- Marie BALSAT, MD
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Nancy、フランス
- 募集
- CHU Nancy
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主任研究者：
- Gabrielle ROTH-GUEPIN, MD
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Nice、フランス
- 募集
- CHU Nice
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主任研究者：
- Jean Michel KARSENTI, MD
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Paris、フランス
- 募集
- Hôpital Saint Louis
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主任研究者：
- Delphine REA, MD
-
Paris、フランス
- 募集
- Hopital Henri Mondor
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主任研究者：
- Lydia ROY, MD
-
Paris、フランス
- 募集
- Hôpital Paul Brousse
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主任研究者：
- Laurence LEGROS, MD
-
Paris、フランス
- 募集
- Hôpital Bicêtre
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主任研究者：
- Ali TURHAN, MD
-
Saint-Étienne、フランス
- 募集
- CHU Saint-étienne
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主任研究者：
- Emmanuelle Tavernier, MD
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Versailles、フランス
- 募集
- CHU Versailles
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主任研究者：
- Philippe Rousselot, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 慢性期の慢性骨髄性白血病と新たに診断された患者
- 18歳以上の患者
- D0のサンプリング時にCMLの治療を受けていない患者
- TKIのみによる一次治療の処方意向
- TKIのみによる一次CML治療の選択
- -インフォームドコンセントに署名した患者
- 社会保障制度のある患者
除外基準:
- TKIの使用に対する禁忌
- 治療中のコンプライアンス不良の確率
- -すでにCMLの治療を受けている患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：他の
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：慢性骨髄性白血病
包含基準および除外基準に従って、新たに慢性骨髄性白血病と診断された患者
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TKI 治療の 3 か月後に生存している CML 細胞におけるエピジェネティックな異常とそれらの影響を特定するための血液と骨髄の採取
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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In vivo TKI耐性CML細胞のエピジェネティックな調節不全
時間枠：Day 0 と Month3
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D0 で識別された異常と比較した 3 か月間の in vivo TKI 選択 CML 細胞におけるエピジェネティックおよび/または遺伝子発現異常
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Day 0 と Month3
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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エピジェネティック/遺伝子発現プロファイルと CML 負荷の関係 (M3)
時間枠：3か月目
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骨髄中の BCR-ABL/ABL 比
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3か月目
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エピジェネティック/遺伝子発現プロファイルと患者の特徴との関係
時間枠：0 日目と 3 か月目
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ソーカル / EUTOS
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0 日目と 3 か月目
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初期の新しいバイオマーカー
時間枠：0 日目と 3 か月目
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一次 CML クローンにおいて、3 か月の TKI 耐性細胞の共有エピジェネティック マークおよび/または調節解除された遺伝子、および M3 での CML 負荷との関係を特定する
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0 日目と 3 か月目
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Marc BERGER、University Hospital, Clermont-Ferrand
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。