EPIgenetica en in vivo resistentie van stamcellen van chronische myeloïde leukemie tegen tyrosinekinaseremmers (EPIK)
Verzameling van biologische hulpbronnen tijdens de medische zorg van patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase voor een epigenetische studie van leukemische stamcellen
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Chronische myeloïde leukemie (CML) is een model van leukemogenese omdat de kwaadaardige transformatie van een hematopoietische stamcel wordt beschouwd als het gevolg van een unieke belangrijke gebeurtenis: de translocatie t(9;22) die in staat is om het chimere BCR-ABL-eiwit te produceren. . De behandeling van CML heeft aanzienlijke vooruitgang geboekt met de ontwikkeling van tyrosinekinaseremmers (TKI) gericht op de BCR-ABL-eiwitactiviteit. Ondanks de werkzaamheid van deze geneesmiddelen, toonden verschillende onderzoeken het bestaan aan van intraklonale heterogeniteit en de in vivo overleving van een subset van leukemische stamcellen (LSC's) door:
- Een detecteerbare restziekte in de meeste gevallen en na behandeling gedurende meerdere jaren.
- De terugval bij ongeveer de helft van de patiënten na stoppen met TKI; deze recidieven zijn het bewijs van de in vivo persistentie van LSC, zelfs wanneer CML-kloon bijzonder gevoelig is voor TKI.
- Gevallen van onverklaarbare TKI-resistentie (geen BCR-ABL-mutatie etc…)
De mechanismen die betrokken zijn bij in vivo overleving van LSC blijven grotendeels onbekend. Mechanismen onafhankelijk van BCR-ABL TK-activiteit kunnen verantwoordelijk zijn voor LSC-overleving. Het feit dat CML echter het gevolg is van t(9; 22) als het voorkomt in een HSC, suggereert dat een stamcelspecifieke biologische status een rol zou moeten spelen bij het ontstaan van de ziekte en waarschijnlijk het speciale kenmerk van deze celsubgroep. . Verschillende onderzoeken hebben de essentiële rol aangetoond van epigenetische factoren in het gedrag van stamcellen (stilstand, zelfvernieuwing of differentiatieproces). Epigenetische ontregeling van bepaalde genexpressie werd waargenomen in CML-cellen en veranderingen in DNA-methylatie zijn betrokken bij CML-progressie naar versnelde of blastaire fase, meer resistent tegen TKI's. Deze observaties leidden tot een klinische studie waarin TKI werd gecombineerd met epigenetische geneesmiddelen, waarvan de resultaten de in vivo betrokkenheid van epigenetische mechanismen tijdens CML-progressie bevestigden. De rol van epigenetica in de vroege resistentie van een subset van CML-cellen in de chronische fase blijft echter onbekend.
De hypothese is dat epigenetische kenmerken zouden kunnen bijdragen aan TKI-resistentie van CML LSC en hun overleving in het beenmerg.
Om nieuwe mechanismen en/of nieuwe doelen te identificeren die betrokken zijn bij LSC-resistentie, kiest de onderzoeker voor een globale benadering van het DNA-methylatieprofiel met een HM450K-microarray. De onderzoeker analyseerde de gesorteerde CML CD34+ CD15-cel subset (n=6) in vergelijking met: 1) CD34+ CD15- cellen van gezonde donoren (hematopoëtische transplantaten), om specifieke kenmerken van normale hematopoëtische hiërarchie te elimineren, 2) de CD34-CD15+ sub -kloon van de CML-kloon vóór elke behandeling om het kenmerk van het volwassen CML-compartiment te elimineren. De CD34+CD15- cellen vertoonden een specifiek DNA-methyleringsprofiel, van diagnose en van dit niveau van celhiërarchie ((Bourgne et al., mondelinge communicatie, SFH-bijeenkomst 2017, ingediend manuscript). Om biomarkers te identificeren die specifiek zijn voor CML-cellen, verwijderde de onderzoeker abnormaal gemethyleerde gebieden die anders gemethyleerd zijn tijdens hematopoietische differentiatie. Na deze stap identificeerden 825, 2210 en 1461 probes regio's die specifiek gedymethyleerd waren in respectievelijk CD34-CD15+, CD34+ CD15-CML-cellen en beide. Onderzoeker observeerde ook veranderingen in expressie van epigenetische actoren. Deze resultaten valideren onze hypothese. Met de recente gegevens die in de literatuur zijn gepubliceerd, pleiten ze sterk voor de betrokkenheid van epigenetische ontregeling bij inheemse intraklonale heterogeniteit, en rechtvaardigen ze dit originele translationele onderzoeksproject.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Patrick LACARIN
- Telefoonnummer: 04 73 75 11 95
- E-mail: placarin@chu-clermontferrand.fr
Studie Locaties
-
-
-
Annecy, Frankrijk
- Werving
- CHU Annecy-Genevois
-
Hoofdonderzoeker:
- Anne PARRY, MD
-
Bordeaux, Frankrijk
- Werving
- Institut Bergonie
-
Hoofdonderzoeker:
- Gabriel ETIENNE, MD
-
Caen, Frankrijk
- Werving
- CHU Caen
-
Hoofdonderzoeker:
- Atchroue JOHNSON ANSAH, MD
-
Clermont-Ferrand, Frankrijk, 63003
- Werving
- CHU clermont-ferrand
-
Contact:
- Patrick LACARIN
- Telefoonnummer: 04 73 75 11 95
- E-mail: placarin@chu-clermontferrand.fr
-
Hoofdonderzoeker:
- Marc BERGER
-
Grenoble, Frankrijk
- Werving
- CHU Grenoble Alpes
-
Hoofdonderzoeker:
- Stéphane COURBY, MD
-
Lille, Frankrijk
- Werving
- CHU Lille
-
Hoofdonderzoeker:
- Valérie COITEUX, MD
-
Lyon, Frankrijk
- Werving
- Centre Léon Bérard
-
Hoofdonderzoeker:
- Franck-Emmanuel NICOLINI, MD
-
Lyon, Frankrijk
- Werving
- Hospices Civils de Lyon
-
Hoofdonderzoeker:
- Marie BALSAT, MD
-
Nancy, Frankrijk
- Werving
- CHU Nancy
-
Hoofdonderzoeker:
- Gabrielle ROTH-GUEPIN, MD
-
Nice, Frankrijk
- Werving
- CHU NICE
-
Hoofdonderzoeker:
- Jean Michel KARSENTI, MD
-
Paris, Frankrijk
- Werving
- Hopital Saint Louis
-
Hoofdonderzoeker:
- Delphine REA, MD
-
Paris, Frankrijk
- Werving
- Hopital Henri Mondor
-
Hoofdonderzoeker:
- Lydia ROY, MD
-
Paris, Frankrijk
- Werving
- Hôpital Paul Brousse
-
Hoofdonderzoeker:
- Laurence LEGROS, MD
-
Paris, Frankrijk
- Werving
- Hôpital Bicêtre
-
Hoofdonderzoeker:
- Ali TURHAN, MD
-
Saint-Étienne, Frankrijk
- Werving
- Chu Saint-Etienne
-
Hoofdonderzoeker:
- Emmanuelle Tavernier, MD
-
Versailles, Frankrijk
- Werving
- CHU Versailles
-
Hoofdonderzoeker:
- Philippe Rousselot, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënt nieuw gediagnosticeerd voor chronische myeloïde leukemie in chronische fase
- Patiënt ouder dan 18 jaar
- Patiënt die geen behandeling voor CML ontving op het moment van bemonstering op D0
- Intentie tot voorschrijven bij eerstelijnsbehandeling met alleen TKI
- Keuze eerstelijns CML behandeling alleen door TKI
- Patiënt heeft een geïnformeerde toestemming ondertekend
- Patiënt met een socialezekerheidsstelsel
Uitsluitingscriteria:
- Contra-indicatie voor het gebruik van TKI
- Waarschijnlijkheid van slechte therapietrouw tijdens de behandeling
- Patiënten die al zijn behandeld voor CML
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Chronische myeloïde leukemie
Patiënten bij wie onlangs de diagnose chronische myeloïde leukemie is gesteld, volgens in- en exclusiecriteria
|
Afname van bloed en beenmerg om epigenetische afwijkingen en hun gevolgen in overlevende CML-cellen te identificeren na 3 maanden TKI-behandeling
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Epigenetische ontregelingen van in vivo TKI-resistente CML-cellen
Tijdsspanne: op Dag 0 en Maand3
|
Epigenetische en/of genexpressieafwijkingen in in vivo TKI-geselecteerde CML-cellen gedurende 3 maanden in vergelijking met afwijkingen geïdentificeerd bij D0
|
op Dag 0 en Maand3
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
relatie tussen epigenetisch/genexpressieprofiel en CML-belasting (M3)
Tijdsspanne: op maand 3
|
Verhouding BCR-ABL/ABL in het beenmerg
|
op maand 3
|
|
relatie tussen epigenetisch / genexpressieprofiel en de kenmerken van patiënten
Tijdsspanne: op dag 0 en maand 3
|
Sokal / EUTOS
|
op dag 0 en maand 3
|
|
vroege nieuwe biomarkers
Tijdsspanne: op dag 0 en maand 3
|
Om in primaire CML-klonen de gedeelde epigenetische kenmerken en/of gedereguleerde genen van TKI-resistente cellen van 3 maanden en hun relatie met CML-belasting op M3 te identificeren
|
op dag 0 en maand 3
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Marc BERGER, University Hospital, Clermont-Ferrand
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- CHU-376
- 2017-A01332-51 (Andere identificatie: 2017-A01332-51)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .