EPIgenetyka i oporność in vivo komórek macierzystych przewlekłej białaczki szpikowej na inhibitory kinazy tyrozynowej (EPIK)
Gromadzenie zasobów biologicznych podczas opieki medycznej nad pacjentami z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej do badania epigenetycznego białaczkowych komórek macierzystych
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest modelem leukemogenezy, ponieważ złośliwa transformacja hematopoetycznej komórki macierzystej jest uważana za konsekwencję wyjątkowego ważnego zdarzenia: translokacji t(9;22), która jest zdolna do produkcji białka chimerycznego BCR-ABL . Leczenie CML poczyniło znaczne postępy wraz z opracowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) ukierunkowanych na aktywność białka BCR-ABL. Pomimo skuteczności tych leków, kilka badań wykazało istnienie heterogeniczności wewnątrzklonalnej i przeżycie in vivo podzbioru białaczkowych komórek macierzystych (LSC) poprzez:
- Wykrywalna choroba resztkowa w większości przypadków i po kilkuletnim leczeniu.
- Nawrót u około połowy pacjentów po odstawieniu TKI; te nawroty są dowodem utrzymywania się LSC in vivo, nawet gdy klon CML jest szczególnie wrażliwy na TKI.
- Przypadki niewyjaśnionej oporności na TKI (brak mutacji BCR-ABL itp.)
Mechanizmy zaangażowane w przeżycie LSC in vivo pozostają w dużej mierze nieznane. Mechanizmy niezależne od aktywności BCR-ABL TK mogą być odpowiedzialne za przeżycie LSC. Jednak fakt, że CML jest konsekwencją t(9; 22), jeśli pojawia się w HSC, sugeruje, że specyficzny status biologiczny komórek macierzystych powinien odgrywać rolę w pojawieniu się choroby i prawdopodobnie szczególna cecha tego podzbioru komórek . Kilka badań wykazało zasadniczą rolę czynników epigenetycznych w zachowaniu komórek macierzystych (spoczynek, samoodnowa lub proces różnicowania). W komórkach CML zaobserwowano epigenetyczną dysregulację ekspresji niektórych genów, a zmiany w metylacji DNA są zaangażowane w progresję CML w kierunku fazy akceleracji lub fazy blastycznej, bardziej opornej na TKI. Te obserwacje doprowadziły do przeprowadzenia badania klinicznego łączącego TKI z lekami epigenetycznymi, którego wyniki potwierdziły udział mechanizmów epigenetycznych in vivo w progresji CML. Jednak rola epigenetyki we wczesnej oporności podzbioru komórek CML w fazie przewlekłej pozostaje nieznana.
Hipoteza jest taka, że cechy epigenetyczne mogą uczestniczyć w oporności CML LSC na TKI i ich przeżywalności w szpiku kostnym.
Aby zidentyfikować nowe mechanizmy i/lub nowe cele związane z opornością na LSC, badacz wybrał globalne podejście do profilu metylacji DNA za pomocą mikromacierzy HM450K. Badacz przeanalizował posortowany podzbiór komórek CML CD34+ CD15- (n=6) w porównaniu z: 1) komórkami CD34+ CD15- od zdrowych dawców (przeszczepy hematopoetyczne), w celu wyeliminowania swoistości prawidłowej hierarchii krwiotwórczej, 2) podzbiorem komórek CD34-CD15+ -klon z klonu CML przed jakimkolwiek traktowaniem w celu wyeliminowania cech kompartmentu dojrzałej CML. Komórki CD34+CD15- wykazywały specyficzny profil metylacji DNA, od diagnozy i od tego poziomu hierarchii komórkowej ((Bourgne i in., komunikacja ustna, spotkanie SFH 2017, manuskrypt złożony). Aby zidentyfikować biomarkery specyficzne dla komórek CML, badacz usunął nieprawidłowo metylowane regiony, które są inaczej metylowane podczas różnicowania hematopoetycznego. Po tym etapie sondy 825, 2210 i 1461 zidentyfikowały regiony specyficznie dysmetylowane w komórkach CD34-CD15+, CD34+ CD15-CML i odpowiednio w obu. Badacz zaobserwował również zmiany w ekspresji aktorów epigenetycznych. Wyniki te potwierdzają naszą hipotezę. Z najnowszymi danymi opublikowanymi w literaturze zdecydowanie opowiadają się za zaangażowaniem dysregulacji epigenetycznej w natywną heterogeniczność wewnątrzklonalną i uzasadniają ten oryginalny translacyjny projekt badawczy.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Patrick LACARIN
- Numer telefonu: 04 73 75 11 95
- E-mail: placarin@chu-clermontferrand.fr
Lokalizacje studiów
-
-
-
Annecy, Francja
- Rekrutacyjny
- CHU Annecy-Genevois
-
Główny śledczy:
- Anne PARRY, MD
-
Bordeaux, Francja
- Rekrutacyjny
- Institut Bergonie
-
Główny śledczy:
- Gabriel ETIENNE, MD
-
Caen, Francja
- Rekrutacyjny
- CHU Caen
-
Główny śledczy:
- Atchroue JOHNSON ANSAH, MD
-
Clermont-Ferrand, Francja, 63003
- Rekrutacyjny
- CHU clermont-ferrand
-
Kontakt:
- Patrick LACARIN
- Numer telefonu: 04 73 75 11 95
- E-mail: placarin@chu-clermontferrand.fr
-
Główny śledczy:
- Marc BERGER
-
Grenoble, Francja
- Rekrutacyjny
- CHU Grenoble Alpes
-
Główny śledczy:
- Stéphane COURBY, MD
-
Lille, Francja
- Rekrutacyjny
- CHU Lille
-
Główny śledczy:
- Valérie COITEUX, MD
-
Lyon, Francja
- Rekrutacyjny
- Centre Léon Bérard
-
Główny śledczy:
- Franck-Emmanuel NICOLINI, MD
-
Lyon, Francja
- Rekrutacyjny
- Hospices Civils de Lyon
-
Główny śledczy:
- Marie BALSAT, MD
-
Nancy, Francja
- Rekrutacyjny
- CHU Nancy
-
Główny śledczy:
- Gabrielle ROTH-GUEPIN, MD
-
Nice, Francja
- Rekrutacyjny
- CHU NICE
-
Główny śledczy:
- Jean Michel KARSENTI, MD
-
Paris, Francja
- Rekrutacyjny
- Hopital Saint Louis
-
Główny śledczy:
- Delphine REA, MD
-
Paris, Francja
- Rekrutacyjny
- Hopital Henri Mondor
-
Główny śledczy:
- Lydia ROY, MD
-
Paris, Francja
- Rekrutacyjny
- Hôpital Paul Brousse
-
Główny śledczy:
- Laurence LEGROS, MD
-
Paris, Francja
- Rekrutacyjny
- Hôpital Bicêtre
-
Główny śledczy:
- Ali TURHAN, MD
-
Saint-Étienne, Francja
- Rekrutacyjny
- Chu Saint-Etienne
-
Główny śledczy:
- Emmanuelle Tavernier, MD
-
Versailles, Francja
- Rekrutacyjny
- CHU Versailles
-
Główny śledczy:
- Philippe Rousselot, MD
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjent nowo zdiagnozowany na przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej
- Pacjent powyżej 18 roku życia
- Pacjent, który nie był leczony z powodu CML w czasie pobierania próbek w dniu 0
- Intencja recepty z leczeniem pierwszego rzutu wyłącznie TKI
- Wybór leczenia pierwszego rzutu CML wyłącznie przez TKI
- Pacjent po podpisaniu świadomej zgody
- Pacjent z systemem ubezpieczeń społecznych
Kryteria wyłączenia:
- Przeciwwskazania do stosowania TKI
- Prawdopodobieństwo słabej współpracy podczas leczenia
- Pacjenci już leczeni z powodu CML
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Inny
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Przewlekła białaczka szpikowa
Pacjenci ze świeżo zdiagnozowaną przewlekłą białaczką szpikową, zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia
|
Pobranie krwi i szpiku kostnego w celu identyfikacji nieprawidłowości epigenetycznych i ich konsekwencji w przeżywających komórkach CML po 3 miesiącach leczenia TKI
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Rozregulowanie epigenetyczne komórek CML opornych na TKI in vivo
Ramy czasowe: w dniu 0 i miesiącu 3
|
Anomalie epigenetyczne i/lub ekspresji genów w komórkach CML wyselekcjonowanych in vivo TKI przez 3 miesiące w porównaniu z anomaliami zidentyfikowanymi w dniu 0
|
w dniu 0 i miesiącu 3
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
związek między profilem epigenetycznym/ekspresyjnym genów a obciążeniem CML (M3)
Ramy czasowe: w miesiącu 3
|
Stosunek BCR-ABL/ABL w szpiku kostnym
|
w miesiącu 3
|
|
związek między profilem epigenetycznym/ekspresyjnym genów a charakterystyką pacjentów
Ramy czasowe: w dniu 0 i miesiącu 3
|
Sokal / EUTOS
|
w dniu 0 i miesiącu 3
|
|
wczesne nowe biomarkery
Ramy czasowe: w dniu 0 i miesiącu 3
|
Identyfikacja w pierwotnych klonach CML wspólnych cech epigenetycznych i/lub rozregulowanych genów 3-miesięcznych komórek opornych na TKI i ich związku z obciążeniem CML w M3
|
w dniu 0 i miesiącu 3
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Marc BERGER, University Hospital, Clermont-Ferrand
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- CHU-376
- 2017-A01332-51 (Inny identyfikator: 2017-A01332-51)
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .