慢性粒细胞白血病干细胞对酪氨酸激酶抑制剂的表观遗传学和体内耐药性 (EPIK)
慢性粒细胞白血病 (CML) 慢性期患者医疗护理期间生物资源的收集，用于白血病干细胞的表观遗传学研究
研究概览
详细说明
慢性粒细胞白血病 (CML) 是白血病发生的模型，因为造血干细胞的恶性转化被认为是独特重大事件的结果：能够产生 BCR-ABL 嵌合蛋白的易位 t(9;22) . 随着针对 BCR-ABL 蛋白活性的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发，CML 的治疗取得了相当大的进展。 尽管这些药物具有疗效，但一些研究表明存在克隆内异质性和白血病干细胞 (LSC) 子集的体内存活：
- 在大多数情况下，经过几年的治疗后，可检测到残留病灶。
- 约半数患者停用TKI后复发；这些复发证明了 LSC 在体内的持久性，即使 CML 克隆对 TKI 特别敏感。
- 不明原因的 TKI 耐药病例（无 BCR-ABL 突变等……）
LSC 体内存活所涉及的机制在很大程度上仍然未知。 独立于 BCR-ABL TK 活性的机制可能是 LSC 存活的原因。 然而，如果 CML 出现在 HSC 中，那么它是 t(9; 22) 的结果这一事实表明，干细胞特异性生物学状态应该在疾病的出现中发挥作用，并且可能是该细胞亚群的特殊特征. 几项研究表明表观遗传因素在干细胞行为（静止、自我更新或分化过程）中的重要作用。 在 CML 细胞中观察到一些基因表达的表观遗传失调，并且 DNA 甲基化的变化参与 CML 向加速或急变期的进展，对 TKIs 更具抵抗力。 这些观察导致了将 TKI 与表观遗传药物相结合的临床试验，结果证实了 CML 进展过程中表观遗传机制在体内的参与。 然而，表观遗传学在慢性期 CML 细胞亚群的早期耐药中的作用仍然未知。
假设是表观遗传特征可能参与 CML LSC 的 TKI 耐药及其在骨髓中的存活。
为了确定与 LSC 抗性相关的新机制和/或新靶标，研究人员选择了一种使用 HM450K 微阵列的 DNA 甲基化谱的全局方法。 研究人员分析了分选的 CML CD34+ CD15- 细胞亚群 (n=6)，并与：1) 来自健康供体（造血移植物）的 CD34+ CD15- 细胞进行比较，以消除正常造血层级的特异性，2) CD34-CD15+ 亚细胞-在任何治疗之前从 CML 克隆进行克隆，以消除 CML 成熟隔室的特征。 CD34+CD15- 细胞显示出特定的 DNA 甲基化特征，来自诊断和这一细胞层次水平（（Bourgne 等人，口头交流，2017 年 SFH 会议，提交的手稿）。 为了识别特定于 CML 细胞的生物标志物，研究人员去除了在造血分化过程中甲基化程度不同的异常甲基化区域。 在此步骤之后，825、2210 和 1461 探针分别识别出 CD34-CD15+、CD34+ CD15- CML 细胞和两者中特异性异常甲基化的区域。 研究人员还观察到表观遗传因子表达的变化。 这些结果验证了我们的假设。 根据最近发表在文献中的数据，他们强烈支持表观遗传失调参与天然克隆内异质性，并证明这一原始的转化研究项目是正确的。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Patrick LACARIN
- 电话号码：04 73 75 11 95
- 邮箱：placarin@chu-clermontferrand.fr
学习地点
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Annecy、法国
- 招聘中
- CHU Annecy-Genevois
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首席研究员：
- Anne PARRY, MD
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Bordeaux、法国
- 招聘中
- Institut Bergonie
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首席研究员：
- Gabriel ETIENNE, MD
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Caen、法国
- 招聘中
- CHU caen
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首席研究员：
- Atchroue JOHNSON ANSAH, MD
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Clermont-Ferrand、法国、63003
- 招聘中
- Chu Clermont-Ferrand
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接触：
- Patrick LACARIN
- 电话号码：04 73 75 11 95
- 邮箱：placarin@chu-clermontferrand.fr
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首席研究员：
- Marc BERGER
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Grenoble、法国
- 招聘中
- CHU Grenoble Alpes
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首席研究员：
- Stéphane COURBY, MD
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Lille、法国
- 招聘中
- CHU Lille
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首席研究员：
- Valérie COITEUX, MD
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Lyon、法国
- 招聘中
- Centre LEON BERARD
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首席研究员：
- Franck-Emmanuel NICOLINI, MD
-
Lyon、法国
- 招聘中
- Hospices Civils de Lyon
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首席研究员：
- Marie BALSAT, MD
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Nancy、法国
- 招聘中
- Chu Nancy
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首席研究员：
- Gabrielle ROTH-GUEPIN, MD
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Nice、法国
- 招聘中
- CHU Nice
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首席研究员：
- Jean Michel KARSENTI, MD
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Paris、法国
- 招聘中
- Hôpital Saint louis
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首席研究员：
- Delphine REA, MD
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Paris、法国
- 招聘中
- Hôpital Henri Mondor
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首席研究员：
- Lydia ROY, MD
-
Paris、法国
- 招聘中
- Hopital Paul Brousse
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首席研究员：
- Laurence LEGROS, MD
-
Paris、法国
- 招聘中
- Hôpital Bicêtre
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首席研究员：
- Ali TURHAN, MD
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Saint-Étienne、法国
- 招聘中
- CHU Saint-Etienne
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首席研究员：
- Emmanuelle TAVERNIER, MD
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Versailles、法国
- 招聘中
- CHU Versailles
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首席研究员：
- Philippe ROUSSELOT, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
研究人群
描述
纳入标准：
- 初诊慢性粒细胞白血病慢性期患者
- 患者年龄超过 18 岁
- 在 D0 取样时未接受 CML 治疗的患者
- 仅使用 TKI 进行一线治疗的处方意向
- 仅通过 TKI 选择一线 CML 治疗
- 患者已签署知情同意书
- 有社会保障系统的患者
排除标准：
- 使用 TKI 的禁忌症
- 治疗期间依从性差的可能性
- 已接受 CML 治疗的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：慢性粒细胞白血病
根据纳入和排除标准，新诊断为慢性粒细胞白血病的患者
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收集血液和骨髓以确定表观遗传异常及其对 TKI 治疗 3 个月后存活的 CML 细胞的影响
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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体内 TKI 耐药 CML 细胞的表观遗传失调
大体时间：在第 0 天和第 3 个月
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与 D0 时发现的异常相比，体内 TKI 选择的 CML 细胞 3 个月的表观遗传和/或基因表达异常
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在第 0 天和第 3 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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表观遗传/基因表达谱与 CML 负荷 (M3) 之间的关系
大体时间：在第 3 个月
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骨髓中 BCR-ABL/ABL 比率
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在第 3 个月
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表观遗传/基因表达谱与患者特征的关系
大体时间：在第 0 天和第 3 个月
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索卡尔 / EUTOS
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在第 0 天和第 3 个月
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早期的新生物标志物
大体时间：在第 0 天和第 3 个月
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在原代 CML 克隆中鉴定 3 个月 TKI 耐药细胞的共享表观遗传标记和/或失调基因及其与 M3 时 CML 负荷的关系
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在第 0 天和第 3 个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Marc BERGER、University Hospital, Clermont-Ferrand
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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