EPIgenética e resistência in vivo de células-tronco de leucemia mielóide crônica a inibidores de tirosina quinase (EPIK)
Coleta de Recursos Biológicos Durante o Atendimento Médico de Pacientes com Leucemia Mielóide Crônica (LMC) em Fase Crônica para Estudo Epigenético de Células Tronco Leucêmicas
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A leucemia mielóide crônica (LMC) é um modelo de leucemogênese porque a transformação maligna de uma célula-tronco hematopoiética é considerada consequência de um único evento maior: a translocação t(9;22) que é capaz de produzir a proteína quimérica BCR-ABL . O tratamento da LMC fez progressos consideráveis com o desenvolvimento de inibidores de tirosina quinase (TKI) visando a atividade da proteína BCR-ABL. Apesar da eficácia dessas drogas, vários estudos mostraram a existência de heterogeneidade intraclonal e a sobrevivência in vivo de um subconjunto de células-tronco leucêmicas (LSC) por:
- Uma doença residual detectável na maioria dos casos e após tratamento por vários anos.
- A recaída de cerca de metade dos pacientes após a interrupção do TKI; essas recidivas são a prova da persistência in vivo de LSC, mesmo quando o clone CML é particularmente sensível a TKI.
- Casos de resistência inexplicável a TKI (sem mutação BCR-ABL, etc…)
Os mecanismos envolvidos na sobrevivência in vivo de LSC permanecem amplamente desconhecidos. Mecanismos independentes da atividade BCR-ABL TK podem ser responsáveis pela sobrevivência de LSC. No entanto, o fato de que a CML é a consequência de t(9; 22) se aparecer em uma HSC, sugere que um estado biológico específico da célula-tronco deve desempenhar um papel no surgimento da doença e provavelmente a característica especial desse subconjunto de células . Vários estudos mostraram o papel essencial dos fatores epigenéticos no comportamento das células-tronco (quiescência, autorrenovação ou processo de diferenciação). A desregulação epigenética da expressão de alguns genes foi observada nas células da LMC e alterações na metilação do DNA estão envolvidas na progressão da LMC para a fase acelerada ou blástica, mais resistente aos TKIs. Essas observações levaram a um ensaio clínico combinando TKI com drogas epigenéticas cujos resultados confirmaram o envolvimento in vivo de mecanismos epigenéticos durante a progressão da LMC. No entanto, o papel da epigenética na resistência inicial de um subconjunto de células LMC em fase crônica permanece desconhecido.
A hipótese é que características epigenéticas poderiam participar da resistência TKI de CML LSC e sua sobrevivência na medula óssea.
A fim de identificar novos mecanismos e/ou novos alvos envolvidos na resistência a LSC, o investigador escolheu uma abordagem global do perfil de metilação do DNA com um microarray HM450K. O investigador analisou o subconjunto de células CML CD34+ CD15- classificado (n = 6) em comparação com: 1) células CD34+ CD15- de doadores saudáveis (enxertos hematopoiéticos), a fim de eliminar especificidades da hierarquia hematopoiética normal, 2) o subconjunto CD34-CD15+ -clone do clone CML antes de qualquer tratamento, a fim de eliminar as características do compartimento maduro de CML. As células CD34+CD15- apresentaram um perfil específico de metilação do DNA, desde o diagnóstico e deste nível de hierarquia celular ((Bourgne et al., comunicação oral, encontro SFH 2017, manuscrito submetido). A fim de identificar biomarcadores específicos para células CML, o investigador removeu regiões anormalmente metiladas que são metiladas de forma diferente durante a diferenciação hematopoiética. Após esta etapa, as sondas 825, 2210 e 1461 identificaram regiões especificamente dismetiladas em células CD34-CD15+, CD34+ CD15-CML e ambas, respectivamente. O investigador também observou mudanças na expressão de atores epigenéticos. Esses resultados validam nossa hipótese. Com os dados recentes publicados na literatura, eles argumentam fortemente a favor do envolvimento da desregulação epigenética na heterogeneidade intraclonal nativa e justificam este projeto de pesquisa translacional original.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Patrick LACARIN
- Número de telefone: 04 73 75 11 95
- E-mail: placarin@chu-clermontferrand.fr
Locais de estudo
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Annecy, França
- Recrutamento
- CHU Annecy-Genevois
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Investigador principal:
- Anne PARRY, MD
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Bordeaux, França
- Recrutamento
- Institut Bergonie
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Investigador principal:
- Gabriel ETIENNE, MD
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Caen, França
- Recrutamento
- CHU Caen
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Investigador principal:
- Atchroue JOHNSON ANSAH, MD
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Clermont-Ferrand, França, 63003
- Recrutamento
- CHU clermont-ferrand
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Contato:
- Patrick LACARIN
- Número de telefone: 04 73 75 11 95
- E-mail: placarin@chu-clermontferrand.fr
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Investigador principal:
- Marc BERGER
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Grenoble, França
- Recrutamento
- CHU Grenoble Alpes
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Investigador principal:
- Stéphane COURBY, MD
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Lille, França
- Recrutamento
- CHU Lille
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Investigador principal:
- Valérie COITEUX, MD
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Lyon, França
- Recrutamento
- Centre Léon Bérard
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Investigador principal:
- Franck-Emmanuel NICOLINI, MD
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Lyon, França
- Recrutamento
- Hospices Civils de Lyon
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Investigador principal:
- Marie BALSAT, MD
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Nancy, França
- Recrutamento
- CHU Nancy
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Investigador principal:
- Gabrielle ROTH-GUEPIN, MD
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Nice, França
- Recrutamento
- CHU NICE
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Investigador principal:
- Jean Michel KARSENTI, MD
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Paris, França
- Recrutamento
- Hopital Saint Louis
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Investigador principal:
- Delphine REA, MD
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Paris, França
- Recrutamento
- Hopital Henri Mondor
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Investigador principal:
- Lydia ROY, MD
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Paris, França
- Recrutamento
- Hôpital Paul Brousse
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Investigador principal:
- Laurence LEGROS, MD
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Paris, França
- Recrutamento
- Hôpital Bicêtre
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Investigador principal:
- Ali TURHAN, MD
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Saint-Étienne, França
- Recrutamento
- Chu Saint-Etienne
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Investigador principal:
- Emmanuelle Tavernier, MD
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Versailles, França
- Recrutamento
- CHU Versailles
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Investigador principal:
- Philippe Rousselot, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Paciente recém-diagnosticado para Leucemia Mielóide Crônica em fase crônica
- Paciente maior de 18 anos
- Paciente que não recebeu tratamento para LMC no momento da amostragem em D0
- Intenção de prescrição com tratamento de primeira linha apenas com TKI
- Escolha do tratamento de primeira linha para LMC apenas por TKI
- Paciente que assinou um consentimento informado
- Paciente com um sistema de segurança social
Critério de exclusão:
- Contra-indicação ao uso de TKI
- Probabilidade de baixa adesão durante o tratamento
- Pacientes já tratados para LMC
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Leucemia mielóide crônica
Pacientes recém-diagnosticados para Leucemia Mieloide Crônica, segundo critérios de inclusão e exclusão
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Coleta de sangue e medula óssea para identificar anormalidades epigenéticas e suas consequências nas células LMC sobreviventes após 3 meses de tratamento com TKI
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Desregulações epigenéticas de células LMC resistentes a TKI in vivo
Prazo: no dia 0 e no mês 3
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Anomalias epigenéticas e/ou de expressão gênica em células CML selecionadas por TKI in vivo por 3 meses em comparação com anomalias identificadas em D0
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no dia 0 e no mês 3
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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relação entre perfil de expressão epigenética/gênica e carga de CML (M3)
Prazo: no Mês 3
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Relação BCR-ABL/ABL na medula óssea
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no Mês 3
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relação entre o perfil epigenético/expressão gênica e as características dos pacientes
Prazo: no Dia 0 e no Mês 3
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Sokal / EUTOS
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no Dia 0 e no Mês 3
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primeiros novos biomarcadores
Prazo: no Dia 0 e no Mês 3
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Identificar em clones primários de CML as marcas epigenéticas compartilhadas e/ou genes desregulados de células resistentes a TKI de 3 meses e sua relação com a carga de CML em M3
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no Dia 0 e no Mês 3
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Marc BERGER, University Hospital, Clermont-Ferrand
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CHU-376
- 2017-A01332-51 (Outro identificador: 2017-A01332-51)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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