EPI-genetik och in vivo-resistens hos kroniska myeloida leukemi-stamceller mot tyrosinkinashämmare (EPIK)
Insamling av biologiska resurser under medicinsk vård av patienter med kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas för en epigenetisk studie av leukemi stamceller
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Kronisk myeloid leukemi (KML) är en modell av leukemogenes eftersom den maligna transformationen av en hematopoetisk stamcell anses vara en konsekvens av en unik stor händelse: translokationen t(9;22) som kan producera det chimära BCR-ABL-proteinet . Behandlingen av KML har gjort avsevärda framsteg med utvecklingen av tyrosinkinasinhibitorer (TKI) som är inriktade på BCR-ABL-proteinaktiviteten. Trots effektiviteten av dessa läkemedel visade flera studier förekomsten av intraklonal heterogenitet och in vivo överlevnaden av en leukemisk stamcell (LSC) undergrupp av:
- En påvisbar kvarvarande sjukdom i de flesta fall, och efter behandling i flera år.
- Återfall hos ungefär hälften av patienterna efter att ha stoppat TKI; dessa återfall är beviset på in vivo-beständigheten av LSC, även när CML-klonen är särskilt känslig för TKI.
- Fall av oförklarad TKI-resistens (ingen BCR-ABL-mutation etc...)
Mekanismerna som är involverade i in vivo-överlevnad av LSC är fortfarande i stort sett okända. Mekanismer oberoende av BCR-ABL TK-aktivitet kan vara ansvariga för LSC-överlevnad. Men det faktum att KML är konsekvensen av t(9; 22) om det förekommer i en HSC, tyder på att en stamcellsspecifik biologisk status bör spela en roll i uppkomsten av sjukdomen och förmodligen det speciella med denna cellundergrupp . Flera studier visade epigenetiska faktorers väsentliga roll i stamcellsbeteende (vila, självförnyelse eller differentieringsprocess). Epigenetisk dysreglering av visst genuttryck observerades i KML-celler och förändringar i DNA-metylering är involverade i KML-progression mot accelererad eller blastfas, mer resistent mot TKI. Dessa observationer ledde till kliniska studier som kombinerade TKI med epigenetiska läkemedel, vilka resultat bekräftade in vivo-inblandningen av epigenetiska mekanismer under CML-progression. Emellertid är epigenetikens roll i den tidiga resistensen hos en undergrupp av CML-celler i kronisk fas fortfarande okänd.
Hypotesen är att epigenetiska egenskaper kan delta i TKI-resistens hos CML LSC och deras överlevnad i benmärg.
För att identifiera nya mekanismer och/eller nya mål involverade i LSC-resistens, väljer utredaren en global metod för DNA-metyleringsprofil med en HM450K-mikroarray. Utredaren analyserade den sorterade CML CD34+ CD15-cellsubuppsättningen (n=6) i jämförelse med: 1) CD34+ CD15-celler från friska donatorer (hematopoetiska transplantat), för att eliminera specificiteter för normal hematopoetisk hierarki, 2) CD34-CD15+ sub -klon från KML-klonen före någon behandling för att eliminera karaktäristiska för KML-moget kompartment. CD34+CD15-cellerna visade en specifik DNA-metyleringsprofil, från diagnos och från denna nivå av cellhierarki ((Bourgne et al., muntlig kommunikation, SFH-möte 2017, inlämnat manuskript). För att identifiera biomarkörer specifika för CML-celler, tog utredaren bort onormalt metylerade regioner som är olika metylerade under hematopoetisk differentiering. Efter detta steg identifierade 825, 2210 och 1461 prober regioner specifikt dysmetylerade i CD34-CD15+, CD34+ CD15-CML-celler respektive båda. Utredaren observerade också förändringar i uttrycket av epigenetiska aktörer. Dessa resultat bekräftar vår hypotes. Med de senaste uppgifterna publicerade i litteraturen, argumenterar de starkt för involveringen av epigenetisk dysreglering i inhemsk intraklonal heterogenitet, och motiverar detta ursprungliga translationella forskningsprojekt.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Patrick LACARIN
- Telefonnummer: 04 73 75 11 95
- E-post: placarin@chu-clermontferrand.fr
Studieorter
-
-
-
Annecy, Frankrike
- Rekrytering
- CHU Annecy-Genevois
-
Huvudutredare:
- Anne PARRY, MD
-
Bordeaux, Frankrike
- Rekrytering
- Institut Bergonie
-
Huvudutredare:
- Gabriel ETIENNE, MD
-
Caen, Frankrike
- Rekrytering
- CHU Caen
-
Huvudutredare:
- Atchroue JOHNSON ANSAH, MD
-
Clermont-Ferrand, Frankrike, 63003
- Rekrytering
- CHU clermont-ferrand
-
Kontakt:
- Patrick LACARIN
- Telefonnummer: 04 73 75 11 95
- E-post: placarin@chu-clermontferrand.fr
-
Huvudutredare:
- Marc BERGER
-
Grenoble, Frankrike
- Rekrytering
- CHU Grenoble Alpes
-
Huvudutredare:
- Stéphane COURBY, MD
-
Lille, Frankrike
- Rekrytering
- CHU Lille
-
Huvudutredare:
- Valérie COITEUX, MD
-
Lyon, Frankrike
- Rekrytering
- Centre Léon Bérard
-
Huvudutredare:
- Franck-Emmanuel NICOLINI, MD
-
Lyon, Frankrike
- Rekrytering
- Hospices Civils de Lyon
-
Huvudutredare:
- Marie BALSAT, MD
-
Nancy, Frankrike
- Rekrytering
- CHU Nancy
-
Huvudutredare:
- Gabrielle ROTH-GUEPIN, MD
-
Nice, Frankrike
- Rekrytering
- CHU NICE
-
Huvudutredare:
- Jean Michel KARSENTI, MD
-
Paris, Frankrike
- Rekrytering
- Hopital Saint Louis
-
Huvudutredare:
- Delphine REA, MD
-
Paris, Frankrike
- Rekrytering
- Hopital Henri Mondor
-
Huvudutredare:
- Lydia ROY, MD
-
Paris, Frankrike
- Rekrytering
- Hôpital Paul Brousse
-
Huvudutredare:
- Laurence LEGROS, MD
-
Paris, Frankrike
- Rekrytering
- Hôpital Bicêtre
-
Huvudutredare:
- Ali TURHAN, MD
-
Saint-Étienne, Frankrike
- Rekrytering
- Chu Saint-Etienne
-
Huvudutredare:
- Emmanuelle Tavernier, MD
-
Versailles, Frankrike
- Rekrytering
- CHU Versailles
-
Huvudutredare:
- Philippe Rousselot, MD
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patient som nyligen fått diagnosen kronisk myeloisk leukemi i kronisk fas
- Patient äldre än 18 år
- Patient som inte fick någon behandling för KML vid tidpunkten för provtagning på D0
- Förskrivningsavsikt med förstahandsbehandling med endast TKI
- Val av förstahandsbehandling med KML endast av TKI
- Patienten har undertecknat ett informerat samtycke
- Patient med socialförsäkringssystem
Exklusions kriterier:
- Kontraindikation för användning av TKI
- Sannolikhet för dålig följsamhet under behandlingen
- Patienter som redan behandlats för KML
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Övrig
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Kronisk myeloid leukemi
Patienter som nyligen diagnostiserats för kronisk myeloisk leukemi, enligt inklusions- och exkluderingskriterier
|
Insamling av blod och benmärg för att identifiera epigenetiska avvikelser och deras konsekvenser för överlevande KML-celler efter 3 månaders TKI-behandling
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Epigenetiska dysregleringar av in vivo TKI-resistenta CML-celler
Tidsram: på dag 0 och månad 3
|
Epigenetiska och/eller genuttrycksavvikelser i in vivo TKI-selekterade CML-celler under 3 månader i jämförelse med anomalier identifierade vid D0
|
på dag 0 och månad 3
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
samband mellan epigenetisk/genuttrycksprofil och CML-belastning (M3)
Tidsram: i månad 3
|
Förhållande BCR-ABL/ABL i benmärg
|
i månad 3
|
|
samband mellan epigenetisk/genuttrycksprofil och patienters egenskaper
Tidsram: på dag 0 och månad 3
|
Sokal / EUTOS
|
på dag 0 och månad 3
|
|
tidiga nya biomarkörer
Tidsram: på dag 0 och månad 3
|
Att i primära CML-kloner identifiera de delade epigenetiska märkena och/eller avreglerade generna från 3 månaders TKI-resistenta celler och deras förhållande till CML-belastningen vid M3
|
på dag 0 och månad 3
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Marc BERGER, University Hospital, Clermont-Ferrand
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- CHU-376
- 2017-A01332-51 (Annan identifierare: 2017-A01332-51)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .