EPIgenetics 및 Tyrosine Kinase 억제제에 대한 만성 골수성 백혈병 줄기 세포의 생체 내 내성 (EPIK)
백혈병 줄기세포의 후생유전학적 연구를 위한 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자의 진료 중 생물학적 자원 수집
연구 개요
상세 설명
만성 골수성 백혈병(CML)은 조혈 줄기 세포의 악성 변형이 BCR-ABL 키메라 단백질을 생산할 수 있는 전좌 t(9;22)라는 독특한 주요 사건의 결과로 간주되기 때문에 백혈병 발생 모델입니다. . CML의 치료는 BCR-ABL 단백질 활성을 표적으로 하는 티로신 키나제 억제제(TKI)의 개발로 상당한 진전을 이루었습니다. 이러한 약물의 효능에도 불구하고 여러 연구에서 백혈병 줄기 세포(LSC) 하위 집합의 생체 내 생존과 클론 내 이질성의 존재가 다음과 같이 나타났습니다.
- 대부분의 경우에서 그리고 몇 년 동안 치료를 받은 후에도 감지할 수 있는 잔여 질병입니다.
- TKI 중단 후 약 절반의 환자가 재발; 이러한 재발은 CML 클론이 특히 TKI에 민감한 경우에도 LSC의 생체 내 지속성의 증거입니다.
- 설명되지 않는 TKI 내성 사례(BCR-ABL 돌연변이 없음 등…)
LSC의 생체 내 생존과 관련된 메커니즘은 거의 알려지지 않았습니다. BCR-ABL TK 활동과 독립적인 메커니즘이 LSC 생존을 담당할 수 있습니다. 그러나 CML이 HSC에 나타나는 경우 t(9; 22)의 결과라는 사실은 줄기 세포 특정 생물학적 상태가 질병의 출현에 역할을 해야 하며 아마도 이 세포 하위 집합의 특별한 특징일 것임을 시사합니다. . 여러 연구에서 줄기 세포 행동(정지, 자가 재생 또는 분화 과정)에서 후생적 요인의 필수적인 역할을 보여주었습니다. CML 세포에서 일부 유전자 발현의 후생유전학적 조절 장애가 관찰되었으며 DNA 메틸화의 변화는 TKI에 더 저항성이 있는 가속 또는 폭발 단계로의 CML 진행에 관여합니다. 이러한 관찰 결과는 CML 진행 동안 후성 유전적 메커니즘의 생체 내 관여를 확인한 후성 유전 약물과 TKI를 결합한 임상 시험으로 이어졌습니다. 그러나, 만성기 CML 세포 서브세트의 초기 저항성에서 후생유전학의 역할은 아직 알려지지 않았습니다.
가설은 후생적 특징이 CML LSC의 TKI 저항성과 골수에서의 생존에 참여할 수 있다는 것입니다.
LSC 저항성과 관련된 새로운 메커니즘 및/또는 새로운 표적을 확인하기 위해 연구자는 HM450K 마이크로어레이를 사용하여 DNA 메틸화 프로필의 글로벌 접근 방식을 선택합니다. 조사자는 다음과 비교하여 분류된 CML CD34+ CD15- 세포 하위 집합(n=6)을 분석했습니다. -CML 성숙 구획의 특성을 제거하기 위해 치료 전에 CML 클론에서 클론합니다. CD34+CD15- 세포는 진단 및 이 수준의 세포 계층에서 특정 DNA 메틸화 프로필을 보여주었습니다((Bourgne et al., 구두 커뮤니케이션, SFH 회의 2017, 원고 제출). CML 세포에 특이적인 바이오마커를 확인하기 위해 조사자는 조혈 분화 동안 다르게 메틸화된 비정상적으로 메틸화된 영역을 제거했습니다. 이 단계 후, 825, 2210 및 1461 프로브는 각각 CD34-CD15+, CD34+ CD15-CML 세포 및 둘 모두에서 특이적으로 메틸화 이상화된 영역을 확인했습니다. 수사관은 또한 후생유전학 행위자의 표현 변화를 관찰했습니다. 이 결과는 우리의 가설을 검증합니다. 문헌에 발표된 최근 데이터를 통해 그들은 후성 유전적 조절 장애가 천연 클론 내 이질성에 관여하는 것을 강력하게 주장하고 이 최초의 중개 연구 프로젝트를 정당화합니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Patrick LACARIN
- 전화번호: 04 73 75 11 95
- 이메일: placarin@chu-clermontferrand.fr
연구 장소
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Annecy, 프랑스
- 모병
- CHU Annecy-Genevois
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수석 연구원:
- Anne PARRY, MD
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Bordeaux, 프랑스
- 모병
- Institut Bergonie
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수석 연구원:
- Gabriel ETIENNE, MD
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Caen, 프랑스
- 모병
- CHU Caen
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수석 연구원:
- Atchroue JOHNSON ANSAH, MD
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Clermont-Ferrand, 프랑스, 63003
- 모병
- CHU clermont-ferrand
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연락하다:
- Patrick LACARIN
- 전화번호: 04 73 75 11 95
- 이메일: placarin@chu-clermontferrand.fr
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수석 연구원:
- Marc BERGER
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Grenoble, 프랑스
- 모병
- CHU Grenoble Alpes
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수석 연구원:
- Stéphane COURBY, MD
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Lille, 프랑스
- 모병
- CHU Lille
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수석 연구원:
- Valérie COITEUX, MD
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Lyon, 프랑스
- 모병
- Centre Léon Bérard
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수석 연구원:
- Franck-Emmanuel NICOLINI, MD
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Lyon, 프랑스
- 모병
- Hospices Civils de Lyon
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수석 연구원:
- Marie BALSAT, MD
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Nancy, 프랑스
- 모병
- CHU Nancy
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수석 연구원:
- Gabrielle ROTH-GUEPIN, MD
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Nice, 프랑스
- 모병
- CHU NICE
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수석 연구원:
- Jean Michel KARSENTI, MD
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Paris, 프랑스
- 모병
- Hopital Saint Louis
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수석 연구원:
- Delphine REA, MD
-
Paris, 프랑스
- 모병
- Hopital Henri Mondor
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수석 연구원:
- Lydia ROY, MD
-
Paris, 프랑스
- 모병
- Hôpital Paul Brousse
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수석 연구원:
- Laurence LEGROS, MD
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Paris, 프랑스
- 모병
- Hôpital Bicêtre
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수석 연구원:
- Ali TURHAN, MD
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Saint-Étienne, 프랑스
- 모병
- Chu Saint-Etienne
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수석 연구원:
- Emmanuelle Tavernier, MD
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Versailles, 프랑스
- 모병
- CHU Versailles
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수석 연구원:
- Philippe Rousselot, MD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 인구
설명
포함 기준:
- 만성기 만성골수성백혈병으로 새로 진단받은 환자
- 18세 이상의 환자
- D0의 샘플링 시점에 CML에 대한 치료를 받지 않은 환자
- TKI만으로 1차 치료 처방 의향
- TKI만의 1차 CML 치료 선택
- 정보에 입각한 동의서에 서명한 환자
- 사회보장제도가 있는 환자
제외 기준:
- TKI 사용에 대한 금기 사항
- 치료 중 순응도가 낮을 확률
- 이미 CML 치료를 받은 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 다른
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 만성 골수성 백혈병
포함 및 제외 기준에 따라 만성 골수성 백혈병으로 새로 진단된 환자
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TKI 치료 3개월 후 생존 CML 세포에서 후생유전학적 이상 및 그 결과를 확인하기 위한 혈액 및 골수 수집
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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생체 내 TKI 저항성 CML 세포의 후성적 조절 장애
기간: 0일과 월 3에
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D0에서 확인된 이상과 비교하여 3개월 동안 생체 내 TKI 선택 CML 세포의 후생유전학적 및/또는 유전자 발현 이상
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0일과 월 3에
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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후생유전학적/유전자 발현 프로파일과 CML 부하 사이의 관계(M3)
기간: 3개월째
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골수 내 BCR-ABL/ABL 비율
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3개월째
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후생유전학적/유전자 발현 프로파일과 환자의 특성과의 관계
기간: 0일과 3개월에
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소칼 / EUTOS
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0일과 3개월에
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초기의 새로운 바이오마커
기간: 0일과 3개월에
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1차 CML 클론에서 3개월 TKI 내성 세포의 공유된 후생유전학적 표지 및/또는 탈조절 유전자 및 M3에서 CML 부담과의 관계를 확인하기 위해
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0일과 3개월에
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Marc BERGER, University Hospital, Clermont-Ferrand
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CHU-376
- 2017-A01332-51 (기타 식별자: 2017-A01332-51)
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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