EPIgenética y resistencia in vivo de células madre de leucemia mieloide crónica a inhibidores de tirosina cinasa (EPIK)
Recolección de recursos biológicos durante la atención médica de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica para un estudio epigenético de células madre leucémicas
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La leucemia mieloide crónica (LMC) es un modelo de leucemogénesis porque la transformación maligna de una célula madre hematopoyética se considera como la consecuencia de un evento mayor único: la translocación t(9;22) que es capaz de producir la proteína quimérica BCR-ABL . El tratamiento de la CML ha progresado considerablemente con el desarrollo de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) dirigidos a la actividad de la proteína BCR-ABL. A pesar de la eficacia de estos fármacos, varios estudios demostraron la existencia de heterogeneidad intraclonal y la supervivencia in vivo de un subconjunto de células madre leucémicas (LSC) por:
- Una enfermedad residual detectable en la mayoría de los casos, y después del tratamiento durante varios años.
- La recaída de aproximadamente la mitad de los pacientes después de suspender TKI; estas recaídas son la prueba de la persistencia in vivo de LSC, incluso cuando el clon CML es particularmente sensible a TKI.
- Casos de resistencia inexplicable a TKI (sin mutación BCR-ABL, etc.)
Los mecanismos involucrados en la supervivencia in vivo de LSC siguen siendo en gran parte desconocidos. Mecanismos independientes de la actividad de BCR-ABL TK podrían ser responsables de la supervivencia de LSC. Sin embargo, el hecho de que la CML sea la consecuencia de t(9; 22) si aparece en un HSC, sugiere que un estado biológico específico de la célula madre debería desempeñar un papel en la aparición de la enfermedad y probablemente la característica especial de este subconjunto de células . Varios estudios demostraron el papel esencial de los factores epigenéticos en el comportamiento de las células madre (quiescencia, autorrenovación o proceso de diferenciación). Se observó una desregulación epigenética de la expresión de algunos genes en las células de LMC y los cambios en la metilación del ADN están involucrados en la progresión de la LMC hacia la fase acelerada o blástica, más resistente a los inhibidores de la tirosina quinasa. Estas observaciones llevaron a un ensayo clínico que combina TKI con fármacos epigenéticos cuyos resultados confirmaron la participación in vivo de los mecanismos epigenéticos durante la progresión de la CML. Sin embargo, aún se desconoce el papel de la epigenética en la resistencia temprana de un subconjunto de células de LMC en fase crónica.
La hipótesis es que las características epigenéticas podrían participar en la resistencia a TKI de CML LSC y su supervivencia en la médula ósea.
Para identificar nuevos mecanismos y/o nuevos objetivos involucrados en la resistencia a las LSC, el investigador elige un enfoque global del perfil de metilación del ADN con un microarreglo HM450K. El investigador analizó el subconjunto de células CML CD34+ CD15- ordenadas (n=6) en comparación con: 1) células CD34+ CD15- de donantes sanos (injertos hematopoyéticos), para eliminar las especificidades de la jerarquía hematopoyética normal, 2) el subconjunto CD34-CD15+ -clonar del clon de CML antes de cualquier tratamiento para eliminar las características del compartimento maduro de CML. Las células CD34+CD15- mostraron un perfil de metilación del ADN específico, desde el diagnóstico y desde este nivel de jerarquía celular ((Bourgne et al., comunicación oral, reunión de SFH de 2017, manuscrito presentado). Para identificar biomarcadores específicos de las células de CML, el investigador eliminó las regiones anormalmente metiladas que se metilan de manera diferente durante la diferenciación hematopoyética. Después de este paso, las sondas 825, 2210 y 1461 identificaron regiones específicamente dismetiladas en células de LMC CD34-CD15+, CD34+ CD15- y ambas respectivamente. El investigador también observó cambios en la expresión de los actores epigenéticos. Estos resultados validan nuestra hipótesis. Con los datos recientes publicados en la literatura, argumentan fuertemente a favor de la participación de la desregulación epigenética en la heterogeneidad intraclonal nativa y justifican este proyecto de investigación traslacional original.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Patrick LACARIN
- Número de teléfono: 04 73 75 11 95
- Correo electrónico: placarin@chu-clermontferrand.fr
Ubicaciones de estudio
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Annecy, Francia
- Reclutamiento
- CHU Annecy-Genevois
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Investigador principal:
- Anne PARRY, MD
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Bordeaux, Francia
- Reclutamiento
- Institut Bergonie
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Investigador principal:
- Gabriel ETIENNE, MD
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Caen, Francia
- Reclutamiento
- CHU Caen
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Investigador principal:
- Atchroue JOHNSON ANSAH, MD
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Clermont-Ferrand, Francia, 63003
- Reclutamiento
- CHU Clermont-Ferrand
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Contacto:
- Patrick LACARIN
- Número de teléfono: 04 73 75 11 95
- Correo electrónico: placarin@chu-clermontferrand.fr
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Investigador principal:
- Marc BERGER
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Grenoble, Francia
- Reclutamiento
- CHU Grenoble Alpes
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Investigador principal:
- Stéphane COURBY, MD
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Lille, Francia
- Reclutamiento
- CHU Lille
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Investigador principal:
- Valérie COITEUX, MD
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Lyon, Francia
- Reclutamiento
- Centre Léon Bérard
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Investigador principal:
- Franck-Emmanuel NICOLINI, MD
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Lyon, Francia
- Reclutamiento
- Hospices Civils de Lyon
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Investigador principal:
- Marie BALSAT, MD
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Nancy, Francia
- Reclutamiento
- CHU Nancy
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Investigador principal:
- Gabrielle ROTH-GUEPIN, MD
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Nice, Francia
- Reclutamiento
- CHU Nice
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Investigador principal:
- Jean Michel KARSENTI, MD
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Paris, Francia
- Reclutamiento
- Hôpital Saint Louis
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Investigador principal:
- Delphine REA, MD
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Paris, Francia
- Reclutamiento
- Hôpital Henri Mondor
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Investigador principal:
- Lydia ROY, MD
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Paris, Francia
- Reclutamiento
- Hôpital Paul Brousse
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Investigador principal:
- Laurence LEGROS, MD
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Paris, Francia
- Reclutamiento
- Hôpital Bicêtre
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Investigador principal:
- Ali TURHAN, MD
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Saint-Étienne, Francia
- Reclutamiento
- CHU Saint-étienne
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Investigador principal:
- Emmanuelle Tavernier, MD
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Versailles, Francia
- Reclutamiento
- CHU Versailles
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Investigador principal:
- Philippe Rousselot, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Paciente de nuevo diagnóstico de Leucemia Mieloide Crónica en fase crónica
- Paciente mayor de 18 años
- Paciente que no recibió tratamiento para CML en el momento del muestreo en D0
- Intención de prescripción con tratamiento de primera línea solo con TKI
- Elección del tratamiento de primera línea para la LMC solo con TKI
- Paciente habiendo firmado un consentimiento informado
- Paciente con un sistema de seguridad social
Criterio de exclusión:
- Contraindicación para el uso de TKI
- Probabilidad de cumplimiento deficiente durante el tratamiento
- Pacientes ya tratados por LMC
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Leucemia mieloide crónica
Pacientes recién diagnosticados de Leucemia Mieloide Crónica, según criterios de inclusión y exclusión
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Recolección de sangre y médula ósea para identificar anomalías epigenéticas y sus consecuencias en las células de LMC supervivientes después de 3 meses de tratamiento con TKI
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Desregulaciones epigenéticas de células de CML resistentes a TKI in vivo
Periodo de tiempo: en el día 0 y el mes 3
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Anomalías epigenéticas y/o de expresión génica en células de CML seleccionadas con TKI in vivo durante 3 meses en comparación con anomalías identificadas en D0
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en el día 0 y el mes 3
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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relación entre el perfil epigenético/de expresión génica y la carga de LMC (M3)
Periodo de tiempo: en el Mes 3
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Ratio BCR-ABL/ABL en médula ósea
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en el Mes 3
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relación entre epigenética/perfil de expresión génica y las características de los pacientes
Periodo de tiempo: en el día 0 y el mes 3
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Sokal / EUTOS
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en el día 0 y el mes 3
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nuevos biomarcadores tempranos
Periodo de tiempo: en el día 0 y el mes 3
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Identificar en clones primarios de LMC las marcas epigenéticas compartidas y/o genes desregulados de células resistentes a TKI de 3 meses y su relación con la carga de LMC en M3
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en el día 0 y el mes 3
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Marc BERGER, University Hospital, Clermont-Ferrand
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CHU-376
- 2017-A01332-51 (Otro identificador: 2017-A01332-51)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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