EPIgenetics e resistenza in vivo delle cellule staminali della leucemia mieloide cronica agli inibitori della tirosin-chinasi (EPIK)
Raccolta di risorse biologiche durante l'assistenza medica di pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica per uno studio epigenetico delle cellule staminali leucemiche
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La leucemia mieloide cronica (LMC) è un modello di leucemogenesi perché la trasformazione maligna di una cellula staminale ematopoietica è considerata la conseguenza di un unico grande evento: la traslocazione t(9;22) che è in grado di produrre la proteina chimerica BCR-ABL . Il trattamento della LMC ha compiuto notevoli progressi con lo sviluppo di inibitori della tirosin-chinasi (TKI) mirati all'attività della proteina BCR-ABL. Nonostante l'efficacia di questi farmaci, diversi studi hanno dimostrato l'esistenza di eterogeneità intraclonale e la sopravvivenza in vivo di un sottoinsieme di cellule staminali leucemiche (LSC) da parte di:
- Una malattia residua rilevabile nella maggior parte dei casi e dopo il trattamento per diversi anni.
- La ricaduta di circa la metà dei pazienti dopo l'interruzione del TKI; queste ricadute sono la prova della persistenza in vivo di LSC, anche quando il clone CML è particolarmente sensibile a TKI.
- Casi di resistenza TKI inspiegabile (nessuna mutazione BCR-ABL ecc...)
I meccanismi coinvolti nella sopravvivenza in vivo di LSC rimangono in gran parte sconosciuti. Meccanismi indipendenti dall'attività di BCR-ABL TK potrebbero essere responsabili della sopravvivenza delle LSC. Tuttavia, il fatto che la LMC sia la conseguenza di t(9; 22) se appare in un HSC, suggerisce che uno stato biologico specifico delle cellule staminali dovrebbe svolgere un ruolo nell'insorgenza della malattia e probabilmente la caratteristica speciale di questo sottoinsieme cellulare . Diversi studi hanno mostrato il ruolo essenziale dei fattori epigenetici nel comportamento delle cellule staminali (quiescenza, auto-rinnovamento o processo di differenziazione). La disregolazione epigenetica di alcune espressioni geniche è stata osservata nelle cellule della LMC e i cambiamenti nella metilazione del DNA sono coinvolti nella progressione della LMC verso la fase accelerata o blastica, più resistente ai TKI. Queste osservazioni hanno portato alla sperimentazione clinica che combina TKI con farmaci epigenetici i cui risultati hanno confermato il coinvolgimento in vivo dei meccanismi epigenetici durante la progressione della LMC. Tuttavia, il ruolo dell'epigenetica nella resistenza precoce di un sottoinsieme di cellule CML in fase cronica rimane sconosciuto.
L'ipotesi è che le caratteristiche epigenetiche possano partecipare alla resistenza ai TKI della CML LSC e alla loro sopravvivenza nel midollo osseo.
Al fine di identificare nuovi meccanismi e/o nuovi bersagli coinvolti nella resistenza LSC, il ricercatore ha scelto un approccio globale del profilo di metilazione del DNA con un microarray HM450K. Lo sperimentatore ha analizzato il sottoinsieme di cellule CD34+ CD15- della LMC ordinato (n=6) rispetto a: 1) cellule CD34+ CD15- da donatori sani (innesti ematopoietici), al fine di eliminare le specificità della normale gerarchia ematopoietica, 2) il sottogruppo CD34-CD15+ -clone dal clone LMC prima di qualsiasi trattamento al fine di eliminare le caratteristiche del compartimento maturo della LMC. Le cellule CD34+CD15- hanno mostrato uno specifico profilo di metilazione del DNA, dalla diagnosi e da questo livello di gerarchia cellulare ((Bourgne et al., comunicazione orale, SFH meeting 2017, manoscritto presentato). Al fine di identificare i biomarcatori specifici delle cellule CML, il ricercatore ha rimosso le regioni metilate in modo anomalo che sono metilate in modo diverso durante la differenziazione ematopoietica. Dopo questo passaggio, le sonde 825, 2210 e 1461 hanno identificato regioni specificamente dismetilate nelle cellule CD34-CD15+, CD34+ CD15-LMC ed entrambe rispettivamente. Il ricercatore ha anche osservato cambiamenti nell'espressione di attori epigenetici. Questi risultati convalidano la nostra ipotesi. Con i recenti dati pubblicati in letteratura, argomentano fortemente a favore del coinvolgimento della disregolazione epigenetica nell'eterogeneità intra-clonale nativa e giustificano questo originale progetto di ricerca traslazionale.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Patrick LACARIN
- Numero di telefono: 04 73 75 11 95
- Email: placarin@chu-clermontferrand.fr
Luoghi di studio
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Annecy, Francia
- Reclutamento
- CHU Annecy-Genevois
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Investigatore principale:
- Anne PARRY, MD
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Bordeaux, Francia
- Reclutamento
- Institut Bergonie
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Investigatore principale:
- Gabriel ETIENNE, MD
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Caen, Francia
- Reclutamento
- CHU CAEN
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Investigatore principale:
- Atchroue JOHNSON ANSAH, MD
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Clermont-Ferrand, Francia, 63003
- Reclutamento
- Chu Clermont-Ferrand
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Contatto:
- Patrick LACARIN
- Numero di telefono: 04 73 75 11 95
- Email: placarin@chu-clermontferrand.fr
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Investigatore principale:
- Marc BERGER
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Grenoble, Francia
- Reclutamento
- CHU Grenoble Alpes
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Investigatore principale:
- Stéphane COURBY, MD
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Lille, Francia
- Reclutamento
- Chu Lille
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Investigatore principale:
- Valérie COITEUX, MD
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Lyon, Francia
- Reclutamento
- Centre Leon Berard
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Investigatore principale:
- Franck-Emmanuel NICOLINI, MD
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Lyon, Francia
- Reclutamento
- Hospices Civils de Lyon
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Investigatore principale:
- Marie BALSAT, MD
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Nancy, Francia
- Reclutamento
- CHU Nancy
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Investigatore principale:
- Gabrielle ROTH-GUEPIN, MD
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Nice, Francia
- Reclutamento
- CHU Nice
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Investigatore principale:
- Jean Michel KARSENTI, MD
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Paris, Francia
- Reclutamento
- Hopital Saint Louis
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Investigatore principale:
- Delphine REA, MD
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Paris, Francia
- Reclutamento
- Hôpital Henri Mondor
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Investigatore principale:
- Lydia ROY, MD
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Paris, Francia
- Reclutamento
- Hôpital Paul Brousse
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Investigatore principale:
- Laurence LEGROS, MD
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Paris, Francia
- Reclutamento
- Hôpital Bicêtre
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Investigatore principale:
- Ali TURHAN, MD
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Saint-Étienne, Francia
- Reclutamento
- CHU Saint-Etienne
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Investigatore principale:
- Emmanuelle Tavernier, MD
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Versailles, Francia
- Reclutamento
- CHU Versailles
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Investigatore principale:
- Philippe Rousselot, MD
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Paziente con nuova diagnosi di Leucemia Mieloide Cronica in fase cronica
- Paziente di età superiore ai 18 anni
- Paziente che non ha ricevuto alcun trattamento per la LMC al momento del campionamento su D0
- Intenzione di prescrizione solo con trattamento di prima linea con TKI
- Scelta del trattamento di prima linea per la LMC solo da parte di TKI
- Paziente che ha firmato un consenso informato
- Paziente con un sistema di previdenza sociale
Criteri di esclusione:
- Controindicazione all'uso di TKI
- Probabilità di scarsa compliance durante il trattamento
- Pazienti già trattati per LMC
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Altro
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Leucemia mieloide cronica
Pazienti con nuova diagnosi di leucemia mieloide cronica, secondo i criteri di inclusione ed esclusione
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Prelievo di sangue e midollo osseo per identificare le anomalie epigenetiche e le loro conseguenze nelle cellule LMC sopravvissute dopo 3 mesi di trattamento con TKI
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Disregolazioni epigenetiche di cellule CML resistenti a TKI in vivo
Lasso di tempo: al giorno 0 e al mese 3
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Anomalie epigenetiche e/o di espressione genica in cellule LMC selezionate con TKI in vivo per 3 mesi rispetto alle anomalie identificate al D0
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al giorno 0 e al mese 3
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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relazione tra profilo epigenetico/di espressione genica e carico di LMC (M3)
Lasso di tempo: al mese 3
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Rapporto BCR-ABL/ABL nel midollo osseo
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al mese 3
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relazione tra profilo epigenetico/di espressione genica e caratteristiche dei pazienti
Lasso di tempo: al giorno 0 e al mese 3
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Sokal / EUTOS
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al giorno 0 e al mese 3
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primi nuovi biomarcatori
Lasso di tempo: al giorno 0 e al mese 3
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Identificare nei cloni primari della LMC i segni epigenetici condivisi e/o i geni deregolati delle cellule TKI-resistenti a 3 mesi e la loro relazione con il carico della LMC in M3
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al giorno 0 e al mese 3
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Marc BERGER, University Hospital, Clermont-Ferrand
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- CHU-376
- 2017-A01332-51 (Altro identificatore: 2017-A01332-51)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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