ブリバラセタム: 前向きおよび多施設の市販後観察研究

研究紹介/理論的根拠:

ブリバラセタム (BRV) は、2016 年 3 月にカナダ保健省によって承認された新しい抗てんかん薬 (AED) で、成人の限局性てんかんの補助治療薬です。 3 つの第 III 相臨床試験 (無作為化、盲検化、プラセボ対照) で、許容できる副作用プロファイルでその有効性が確認されています。 ランダム化比較試験は介入の有効性を測定する際のゴールド スタンダードを表していますが、これらの調査結果を通常の臨床診療に一般化できるかどうかは不明なままです。 これらの疑問の一部は、ピボタル研究のデザインの特定の側面によるものです。 これらには次のものが含まれます：a) 参加者は、頻繁に局所発作を起こし (8 週間のベースライン期間中に少なくとも 8 回の発作)、二次全般化の有無にかかわらず、1 つまたは 2 つの AED ですでに治療されている個人に限定されました。 b) 16 歳未満で 70 歳以上 (1 つの研究では 80 歳) の個人、および過去 12 か月以内に脳腫瘍、心因性非てんかん発作、またはてんかん重積を有する個人は除外されました。 d) BRV は、滴定期間なしで固定用量で導入されました。 e) 治療期間が 12 週間に制限された。 あらゆる臨床試験に固有のものであり、地域の臨床診療と払い戻しのパターンが介入の有効性 (非遵守などの問題を考慮した実際の有効性の尺度) にどのような影響を与える可能性があるかについて、疑問が残ります。 臨床試験は、参加者が自分の行動を変更するホーソン効果のリスクも高いです (例: コンプライアンスの向上）は、それらが遵守されているという知識によるものです。

カナダは、BRV が商品化された最初の国の 1 つです。 これにより、研究者は前向き観察研究を実施して、日常的な臨床診療におけるBRVの有効性と忍容性を確立する重要な機会が得られます。

主な研究目的:

この研究の主な目的は、てんかんの補助療法としてのBRVの有効性を評価することです。

二次試験の目的:

この研究の第 2 の目的は、てんかんの補助療法としての BRV の忍容性を評価することです。

参加者募集：

これは前向きかつ多施設の市販後観察研究です。 観察研究であるため、調査担当者は、どの個人がBRVを受け取るか、またはどのように処方されるかを決定しません. 治験責任医師は、登録された治験参加者にBRVを提供する役割を持ちません。

データは、通常の治療医 (MD) との 3 回の臨床訪問中に参加者から収集されます。 これらは、ベースラインの訪問、3 か月の訪問 (BRV の開始後 3 か月)、および 6 か月の訪問になります。 ベースラインの訪問は、MD が患者の BRV を開始することを決定する定期的にスケジュールされた臨床訪問になります。 患者は、提案された研究への参加に興味があるかどうか、MD から尋ねられます。 オファーが受け入れられた場合、個人はリサーチアシスタント（RA）によって同意されます。 ベースライン データのアンケートは、参加者の入力により、MD によって完成されます。 参加者は、ベースラインの過敏性、不安、うつ病、および生活の質を測定するために 4 つのアンケートに回答します。 研究参加者には発作日誌が与えられ、発作を前向きに記録するように求められます。 3か月の訪問時に、MDは発作の頻度（できれば発作日記に基づくが、必要に応じて遡及的に評価される）と参加者から報告された悪影響を記録します。 参加者は、3 か月のイライラ、不安、抑うつ、および生活の質の測定を完了します。 3 か月の訪問で収集されたデータは、6 か月の訪問で再収集されます。

この調査は、カナダ全土の 10 の採用サイトで計画されています。 Mark Keezer 博士 (モントリオール大学) が研究の主任研究者です。 Center Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) が主要な研究サイトです。 Véronique Cloutier (CHUM) が主な研究コーディネーターです。

研究の安全性エンドポイント:

これは観察研究です。 ただし、治験責任医師は、参加者の同意書に「ブリバラセタムは、成人の限局性てんかん発作の補助療法としてカナダ保健省によって承認されています。 現在、全身てんかんや小児てんかんの治療には承認されていません。 妊娠中および授乳中のブリバラセタムの安全性に関するデータはありません。」 この研究中に、参加者の健康に関連する可能性のある情報が研究者によって得られた場合、研究者はすぐにこれを研究参加者とその MD に伝えます。

特定の評価/手段/尺度を研究する:

ベースライン データのアンケートでは、次の参加者データが収集されます: 年齢、性別、てんかん発症年齢、てんかんの種類と病因、発作の種類と過去 1 か月間の平均発作頻度、現在使用されている AED の名前以前に試みた、および過去の病歴（精神医学を含む）。 レベチラセタムが以前に試用されたが中止された場合は、中止の理由が記録されます。

可能であれば、1 か月あたりのベースライン平均発作回数は、発作日記から計算されます (参加者が少なくとも 30 日間のデータを完了した場合)。 これは、研究への募集後、BRVの開始前に発生します。研究者は遅延があると予想しています. 少なくとも 30 日間のベースライン発作頻度が前向きに記録されていない場合、分析は、ベースライン データ アンケートに記録された遡及的に収集された頻度を使用して実施されます。

簡単な過敏性テスト (BITe)、全般性不安障害 - 7 (GAD-7) スケール、神経疾患うつ病インベントリー (NDDI-E) スケール、およびてんかんにおける生活の質インベントリー 10 (QOLIE-10) スケールが使用されます。いらいら、不安、うつ病、生活の質をそれぞれ測定します。 これらのアンケートの英語版とフランス語版は、英語でのみ検証された BITe を除いて、検証されています。 調査員は、標準的な異文化間の方法に従って、BITe のフランス語版を作成します。 元の英語版は、プロの翻訳者によってフランス語に翻訳されます。 2 番目の翻訳者は、元の英語の文書を知らずに、新しいフランス語の文書を英語に逆翻訳します。 次に、英語とフランス語の両方に堪能な 1 人の調査担当者が文書を比較して、異なるバージョンが一致していることを確認します。

有害作用は、参加者によって自発的に報告されるか、または標準化された質問に応答して、MD によって記録されます。 各参加者は、「ブリバラセタムの開始以来、あなたの健康について何か変化はありますか?」という標準化された質問をされます。 報告された副作用ごとに、MD はそれが軽度であるかどうかを判断します (つまり、 日常生活に支障がない）、中等度（例： 日常生活に支障をきたす場合もある）、または深刻な場合（ ほとんどの場合、日常生活に支障をきたします）。 悪影響がBRVに関連する可能性が低いか、可能性があるか、またはおそらく関連しているかどうかをMDが判断します。 副作用を評価するこの方法は、レベチラセタムの第 IV 相試験で使用される方法をモデルにしています。

研究サンプルサイズの計算:

11 人の参加者は、反復測定に ANCOVA を使用して、ベースラインと 3 か月および 6 か月のフォローアップの間で平均 20% の発作減少率 [標準偏差 (SD): 15] を特定するのに十分です。 さらに、76 人の参加者は、3 か月と 6 か月のフォローアップの間で 5% の平均発作率差を特定するのに十分です [つまり、 25% (SD: 15) 対 20% (SD: 15)]、対応のあるスチューデントの T 検定を使用。 これらのサンプル サイズの計算では、90% の検出力、ベースラインとフォローアップ パラメーターの間に相関はありませんが、3 か月と 6 か月のフォローアップの間に 80% の相関があり、有意水準 0.05 を使用すると仮定しています。

変数ルールごとに 10 のイベントに従うと、115 人の参加者は、4 つの独立変数 [フォローアップのタイミング (つまり、 ベースライン、3 か月、または 6 か月)、年齢、性別、ベースライン AED の数]、および参加者の 40% の有病率が予測され、発作頻度が少なくとも 50% 減少します。 注目すべきは、可変ルールごとに 10 件のイベントが過度に保守的であると見なされていることです。

BRV の期待される有効性は、プールされた第 III 相試験データに基づいています。

層別分析が計画されているため、十分なサンプル サイズを保証するために、目標は 200 人の参加者です。

統計的手法の研究:

有効性分析は、治療中の追跡データが少なくとも 3 か月ある参加者に限定されます。 BRV 忍容性分析は、少なくとも 1 回の BRV 投与を受けたすべての参加者で実施されます。

毎月 (30 日) の発作頻度の平均変化率 [95% 信頼区間 (95% CI)] は、繰り返し測定のために ANCOVA を使用して、ベースライン、3 か月、および 6 か月の訪問間で比較されます。 同じことが、BITe、GAD-7、NDDI-E、および QOLIE-10 スコアを比較するために使用されます。 これらの継続的な結果を分析するために、正規性はヒストグラムの目視検査で確認されます。 正規性が満たされない場合、正規性を満たすようにデータが変換されるか、調査員が中央値推定値を計算し、ノンパラメトリック検定を使用します。 研究者は、条件付きロジスティック回帰を使用して、BRV の開始と、ベースライン、3 か月、および 6 か月の訪問時に発作頻度が少なくとも 50% 減少した参加者の平均確率 (95% CI) との関連を測定します。 同じことを使用して、BRV と参加者が発作を起こさない確率 (95% CI) との関連性を評価します。 研究者は、次の潜在的に交絡変数を制御します: 性別、年齢、およびベースライン AED の数。

研究者は、BRVの開始用量（100mg/日以上と100mg/日未満）、てんかんのタイプ、レベチラセタムの以前または併用した使用（しない場合と比較）、遡及的に（前向きに比較して）収集したベースラインの使用によって分析を層別化します。発作頻度データ。 感度分析には以下が含まれます：研究期間中に別のAEDへの変更が発生した参加者の除外。ベースラインの平均発作頻度が 1 か月あたり 4 回未満の参加者の除外。

研究者は、報告された副作用によって測定されるように、忍容性を記述的に評価します。 BRV 使用の平均期間、発作タイプの分布 (ベースライン、対 3 か月および 6 か月)、および BRV 中止の理由 (ある場合) も説明的に提示されます。

統計分析は、STATA/SE、バージョン 12.0 (StataCorp LP、College Station、Texas、USA) を使用して実行されます。 統計的有意性は、p 値 < 0.05 として定義されます。