Brivaracetam: 전향적 및 다기관 시판 후 관찰 연구

연구 소개/근거:

Brivaracetam(BRV)은 2016년 3월 캐나다 보건부가 성인 국소 간질의 보조 치료로 승인한 새로운 항간질약(AED)입니다. 3상 3상 임상 시험(무작위, 맹검, 위약 대조)에서 허용 가능한 부작용 프로파일과 함께 그 효능이 확인되었습니다. 무작위 통제 시험은 중재 효능 측정의 황금 표준을 나타내지만 이러한 결과를 일반적인 임상 실습에 일반화할 수 있는지는 불확실합니다. 이러한 질문은 부분적으로 핵심 연구 설계의 특정 측면 때문입니다. 여기에는 다음이 포함됩니다. a) 이미 1개 또는 2개의 AED로 치료를 받은 2차 전신화 유무에 관계없이 빈번한 초점 발작(8주 기준 기간 동안 최소 8회의 발작)이 있는 개인으로 참여가 제한되었습니다. b) 16세 미만에서 70세 이상(한 연구에서는 80세)의 개인과 이전 12개월 이내에 뇌 신생물, 심인성 비간질 발작 또는 간질 지속 상태가 있는 개인은 제외되었습니다. d) 적정 기간 없이 고정 용량으로 BRV를 도입했습니다. e) 치료 기간은 12주로 제한되었습니다. 모든 임상 시험에 내재된, 현지 임상 실습 및 상환 패턴이 중재 효과(비준수와 같은 문제를 고려한 실생활 효능 측정)에 어떤 영향을 미칠 수 있는지에 대한 질문이 남아 있습니다. 임상 시험은 또한 참가자가 자신의 행동을 수정하는 호손 효과의 위험이 높습니다(예: 규정 준수 증가) 준수 여부를 알고 있기 때문입니다.

캐나다는 BRV가 상용화된 최초의 국가 중 하나입니다. 이는 연구자가 일상적인 임상 실습에서 BRV의 효과와 내약성을 확립하기 위해 전향적 관찰 연구를 수행할 수 있는 중요한 기회를 제공합니다.

주요 연구 목적:

이 연구의 주요 목적은 간질에서 보조 치료로서 BRV의 효과를 평가하는 것입니다.

2차 연구 목적(들):

이 연구의 두 번째 목적은 뇌전증의 보조 치료로서 BRV의 내약성을 평가하는 것입니다.

참가자 모집:

이것은 전향적이고 다기관 시판 후 관찰 연구입니다. 관찰 연구로서 연구 조사관은 어떤 개인이 BRV를 받는지, 어떻게 처방되는지 결정하지 않을 것입니다. 연구 조사관은 등록된 연구 참여자에게 BRV를 제공하는 역할을 하지 않습니다.

데이터는 정규 치료 의사(MD)와 함께 3회 임상 방문 동안 참가자로부터 수집됩니다. 기본 방문, 3개월 방문(BRV 시작 후 3개월) 및 6개월 방문이 될 것입니다. 기준선 방문은 MD가 환자에게 BRV를 시작하기로 결정하는 정기적으로 예정된 임상 방문이 될 것입니다. 환자는 제안된 연구에 참여하는 데 관심이 있는지 MD로부터 질문을 받습니다. 제안이 수락되면 개인은 연구 조교(RA)의 동의를 받습니다. 기본 데이터 설문지는 참가자의 입력과 함께 MD가 완료합니다. 그런 다음 참가자는 기본 과민성, 불안, 우울증 및 삶의 질을 측정하기 위해 네 가지 설문지를 작성합니다. 연구 참여자는 발작 일지를 받고 전향적으로 발작을 기록하도록 요청받습니다. 3개월 방문 시 MD는 발작 빈도(바람직하게는 발작 일지를 기반으로 하지만 필요한 경우 후향적으로 평가)와 참가자가 보고한 부작용을 기록합니다. 참가자는 3개월간의 과민성, 불안, 우울증 및 삶의 질 측정을 완료합니다. 3개월 방문 시 수집된 데이터는 6개월 방문 시 다시 수집됩니다.

이 연구는 캐나다 전역의 10개 모집 사이트에 대해 계획되어 있습니다. Mark Keezer 박사(Université de Montréal)가 연구 책임자입니다. Center Hospitalier de l'Université de Montréal(CHUM)이 주요 연구 사이트입니다. Véronique Cloutier(CHUM)는 주요 연구 코디네이터입니다.

연구 안전성 종점:

이것은 관찰 연구입니다. 그러나 조사관은 참가자 동의서에 "Brivaracetam은 성인의 국소 간질 발작의 보조 치료를 위해 캐나다 보건부의 승인을 받았습니다. 현재 일반화된 간질이나 소아 간질 치료용으로 승인되지 않았습니다. 임신 중과 모유 수유 중 브리바라세탐의 안전성에 대한 데이터는 없습니다." 이 연구 중에 참가자의 건강과 관련이 있을 수 있는 조사관이 알게 된 정보가 있는 경우 조사관은 이를 연구 참가자와 그들의 MD에게 즉시 알립니다.

특정 평가/도구/척도 연구:

기본 데이터 설문지는 다음 참가자 데이터를 수집합니다: 연령, 성별, 간질 발병 연령, 간질 유형 및 병인, 발작 유형 및 이전 1개월 동안의 평균 발작 빈도, 현재 사용된 AED(들)의 이름 및 이전 시도 및 과거 병력(정신과 포함). 이전에 레비티라세탐을 시도했지만 중단한 이후 중단한 이유가 기록됩니다.

가능한 경우 발작 일지에서 월간 기준선 평균 발작 수를 계산합니다(참가자가 최소 30일의 데이터를 완료한 경우). 이것은 연구에 모집된 후 BRV가 시작되기 전에 발생하며 조사관은 지연이 있을 것으로 예상합니다. 최소 30일의 기본 발작 빈도가 전향적으로 기록되지 않은 경우, 기준 데이터 설문지에 기록된 후향적으로 수집된 빈도를 사용하여 분석이 수행됩니다.

단기 과민성 검사(BITe), 범불안 장애 - 7(GAD-7) 척도, 신경학적 장애 우울증 척도(NDDI-E) 척도, 간질 환자 삶의 질 척도-10(QOLIE-10) 척도가 사용됩니다. 과민성, 불안, 우울증 및 삶의 질을 각각 측정합니다. 영어로만 검증된 BITe를 제외하고 이러한 설문지의 영어 및 프랑스어 버전은 검증되었습니다. 조사관은 BITe의 프랑스어 버전을 만들기 위해 표준 교차 문화 방법을 따를 것입니다. 원본 영어 버전은 전문 번역가에 의해 프랑스어로 번역됩니다. 원래의 영어 도구를 모르는 두 번째 번역자는 새 프랑스어 도구를 영어로 역번역합니다. 영어와 프랑스어에 능통한 한 연구 조사관이 문서를 비교하여 서로 다른 버전이 일치하는지 확인합니다.

부작용은 MD가 기록하거나 참가자가 자발적으로 보고하거나 표준화된 질문에 대한 응답으로 기록됩니다. 각 참가자는 "brivaracetam을 시작한 이후로 건강에 변화가 있었습니까?"라는 표준화된 질문을 받게 됩니다. 보고된 각 부작용에 대해 MD는 경미한지(즉, 일상생활에 지장을 주지 않음), 보통(즉, 때때로 일상생활에 지장을 주거나), 심함(즉, 일상생활에 지장을 주는 경우가 많습니다.) MD는 부작용이 BRV와 관련이 있는지, 가능성이 있는지, 관련이 있는지 여부를 판단합니다. 이 부작용 평가 방법은 레비티라세탐의 4상 시험에 사용된 방법을 모델로 합니다.

연구 샘플 크기 계산:

11명의 참가자는 반복 측정을 위해 ANCOVA를 사용하여 기준선과 3개월 및 6개월 추적 조사 사이에서 20%의 평균 발작 감소율[표준 편차(SD): 15]을 식별하기에 충분합니다. 또한, 76명의 참가자는 3개월과 6개월의 후속 조치 사이에 5%의 평균 발작 백분율 차이를 식별하기에 충분합니다[즉, 25%(SD: 15) 대 20%(SD: 15)], 쌍을 이룬 학생의 T-검정을 사용합니다. 이러한 표본 크기 계산은 90%의 검정력, 기준선과 후속 조치 매개변수 간에는 상관관계가 없지만 3개월 및 6개월 후속 조치 간에는 80%의 상관관계가 있고 유의 수준 0.05를 사용한다고 가정합니다.

변수 규칙당 10개의 사건에 따라, 115명의 참가자는 4개의 독립 변수[추적 시기(즉, 기준선, 3개월 또는 6개월), 연령, 성별, 기준선 AED 수] 및 발작 빈도가 50% 이상 감소한 참가자의 40%의 예상 유병률. 참고로 변수 규칙당 10개의 이벤트는 지나치게 보수적인 것으로 간주됩니다.

BRV의 예상 효과는 통합된 3상 시험 데이터를 기반으로 합니다.

층화 분석이 계획되어 있으므로 충분한 샘플 크기를 보장하기 위해 목표는 200명의 참가자입니다.

통계적 방법 연구:

효과 분석은 최소 3개월의 치료 후 추적 데이터가 있는 참가자로 제한됩니다. BRV 내약성 분석은 BRV를 최소 1회 투여받은 모든 참가자에서 수행됩니다.

월간(30일) 발작 빈도의 평균 백분율 변화[95% 신뢰 구간(95% CI)]은 반복 측정을 위해 ANCOVA를 사용하여 기준선, 3개월 및 6개월 방문 사이에서 비교됩니다. BITe, GAD-7, NDDI-E 및 QOLIE-10 점수를 비교하는 데에도 동일하게 사용됩니다. 이러한 지속적인 결과 분석을 위해 히스토그램을 육안으로 검사하여 정규성을 확인합니다. 정규성이 충족되지 않으면 데이터가 정규성을 충족하도록 변환되거나 조사자가 중간 추정치를 계산하고 비모수 테스트를 사용합니다. 조사관은 BRV 시작과 조건부 로지스틱 회귀를 사용하여 기준선, 3개월 및 6개월 방문에서 발작 빈도(95% CI)의 최소 50% 감소를 경험할 참가자의 평균 확률 사이의 연관성을 측정합니다. BRV와 참가자가 발작이 없을 확률(95% CI) 사이의 연관성을 평가하는 데에도 동일하게 사용됩니다. 조사관은 성별, 연령 및 기본 AED의 수와 같은 잠재적으로 혼란스러운 변수를 통제할 것입니다.

조사관은 BRV 시작 용량(≥ 100mg/일 대 < 100mg/일), 간질 유형, 레비티라세탐의 이전 또는 동시 사용(사용하지 않음), 후향적으로(전향적으로) 수집된 기준선의 사용에 따라 분석을 계층화합니다. 발작 빈도 데이터. 민감도 분석은 다음을 포함할 것입니다: 연구 기간 동안 다른 AED에 대한 변경 사항이 발생한 참가자 제외 기준선 평균 발작 빈도가 한 달에 4회 미만인 참가자는 제외됩니다.

조사관은 보고된 부작용에 의해 측정된 내약성을 기술적으로 평가할 것입니다. BRV 사용의 평균 기간, 발작 유형의 분포(기준선 대 3개월 및 6개월) 및 BRV 중단 이유(있는 경우)도 설명적으로 제시됩니다.

STATA/SE, 버전 12.0(StataCorp LP, College Station, Texas, USA)을 사용하여 통계 분석을 수행할 것이다. 통계적 유의성은 p-값 < 0.05로 정의됩니다.