Brivaracetam: eine prospektive und multizentrische Post-Marketing-Beobachtungsstudie

Studieneinführung/Begründung:

Brivaracetam (BRV) ist ein neues Antiepileptikum (AED), das im März 2016 von Health Canada für die Zusatzbehandlung von fokaler Epilepsie bei Erwachsenen zugelassen wurde. Drei klinische Studien der Phase III (randomisiert, verblindet und placebokontrolliert) haben seine Wirksamkeit mit einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil bestätigt. Während randomisierte kontrollierte Studien den Goldstandard bei der Messung der Wirksamkeit von Interventionen darstellen, bleibt die Verallgemeinerbarkeit dieser Ergebnisse auf die übliche klinische Praxis ungewiss. Diese Fragen sind zum Teil auf bestimmte Aspekte des Designs der Zulassungsstudien zurückzuführen. Dazu gehören: a) Die Teilnahme war auf Personen mit häufigen fokalen Anfällen (mindestens acht Anfälle während einer achtwöchigen Basisperiode) mit oder ohne sekundäre Generalisierung beschränkt, die bereits mit 1 oder 2 AEDs behandelt wurden; b) Personen unter 16 Jahren und über 70 Jahren (80 Jahre in einer Studie) wurden ausgeschlossen, ebenso Personen mit zerebralen Neoplasien, psychogenen nicht-epileptischen Anfällen oder Status epilepticus innerhalb der vorangegangenen 12 Monate; d) BRV wurde in festen Dosen ohne Titrationszeit eingeführt; und e) die Behandlungszeit wurde auf 12 Wochen begrenzt. Jeder klinischen Studie innewohnend bleiben Fragen darüber, welche Auswirkungen die lokale klinische Praxis und die Erstattungsmuster auf die Wirksamkeit der Intervention haben können (ein Maß für die Wirksamkeit im wirklichen Leben, das Probleme wie Nichteinhaltung berücksichtigt). Klinische Studien sind auch einem hohen Risiko des Hawthorne-Effekts ausgesetzt, bei dem die Teilnehmer ihr Verhalten ändern (z. erhöhte Compliance) aufgrund des Wissens, dass sie eingehalten werden.

Kanada ist eines der ersten Länder, in denen BRV kommerzialisiert wurde. Dies bietet den Prüfärzten eine wichtige Gelegenheit, eine prospektive Beobachtungsstudie durchzuführen, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von BRV in der klinischen Routinepraxis zu ermitteln.

Primäres Studienziel:

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von BRV als Zusatzbehandlung bei Epilepsie.

Nebenstudienziel(e):

Das sekundäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Verträglichkeit von BRV als Zusatzbehandlung bei Epilepsie.

Teilnehmerrekrutierung:

Dies ist eine prospektive und multizentrische Post-Marketing-Beobachtungsstudie. Da es sich um eine Beobachtungsstudie handelt, werden die Prüfärzte der Studie nicht bestimmen, welche Personen BRV erhalten oder wie es verschrieben wird. Die Prüfärzte der Studie spielen keine Rolle bei der Bereitstellung von BRV für eingeschriebene Studienteilnehmer.

Die Daten werden von den Teilnehmern während dreier klinischer Besuche bei ihrem regelmäßig behandelnden Arzt (MD) erhoben. Dies sind der Basisbesuch, der 3-Monats-Besuch (drei Monate nach Beginn der BRV) und der 6-Monats-Besuch. Der Baseline-Besuch ist der regelmäßig geplante klinische Besuch, bei dem der Arzt entscheidet, mit der BRV bei seinem Patienten zu beginnen. Der Patient wird von seinem Arzt gefragt, ob er an einer Teilnahme an der vorgeschlagenen Studie interessiert ist. Wenn das Angebot angenommen wird, wird die Person von der wissenschaftlichen Mitarbeiterin (RA) genehmigt. Der Baseline-Daten-Fragebogen wird vom MD mit der Eingabe des Teilnehmers ausgefüllt. Der Teilnehmer füllt dann die vier Fragebögen aus, um die Basisreizbarkeit, Angst, Depression und Lebensqualität zu messen. Der Studienteilnehmer erhält ein Anfallstagebuch und wird gebeten, prospektiv seine Anfälle aufzuzeichnen. Beim 3-Monats-Besuch wird der MD die Anfallshäufigkeit (vorzugsweise auf der Grundlage des Anfallstagebuchs, aber ggf. retrospektiv bewertet) und alle vom Teilnehmer gemeldeten Nebenwirkungen aufzeichnen. Der Teilnehmer wird die 3-monatigen Reizbarkeits-, Angst-, Depressions- und Lebensqualitätsmessungen abschließen. Die beim 3-Monats-Besuch erhobenen Daten werden beim 6-Monats-Besuch erneut erhoben.

Die Studie ist für 10 Rekrutierungsstandorte in ganz Kanada geplant. Dr. Mark Keezer (Université de Montréal) ist der Studienleiter. Das Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) ist der primäre Studienort. Véronique Cloutier (CHUM) ist die primäre Studienkoordinatorin.

Sicherheitsendpunkte der Studie:

Dies ist eine Beobachtungsstudie. Die Prüfärzte werden jedoch eine Erklärung in die Einverständniserklärung des Teilnehmers aufnehmen, in der es heißt: „Brivaracetam ist von Health Canada für die adjuvante Behandlung von fokalen epileptischen Anfällen bei Erwachsenen zugelassen. Es ist derzeit nicht für die Behandlung von generalisierter Epilepsie oder Epilepsie bei Kindern zugelassen. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Brivaracetam während der Schwangerschaft und Stillzeit vor." Wenn die Prüfärzte während dieser Studie Informationen erhalten, die für die Gesundheit des Teilnehmers relevant sein könnten, werden die Prüfärzte diese unverzüglich dem Studienteilnehmer und seinem Arzt mitteilen.

Studienspezifische Erhebungen/Instrumente/Skalen:

Der Baseline-Datenfragebogen erfasst die folgenden Teilnehmerdaten: Alter, Geschlecht, Alter bei Ausbruch der Epilepsie, Art und Ätiologie der Epilepsie, Anfallsart(en) und durchschnittliche Anfallshäufigkeit im vorangegangenen Monat, Name des/der derzeit verwendeten AED(s). und zuvor versucht, und Vorgeschichte (einschließlich psychiatrische). Wenn Levetiracetam zuvor versucht wurde, aber seitdem abgesetzt wurde, wird der Grund für das Absetzen vermerkt.

Wenn möglich, wird die mittlere Anzahl der Anfälle pro Monat aus dem Anfallstagebuch berechnet (wenn der Teilnehmer mindestens 30 Tage Daten vervollständigt). Dies wird nach ihrer Rekrutierung in die Studie, aber vor Beginn der BRV erfolgen, wobei die Prüfärzte mit einer Verzögerung rechnen. Wenn nicht mindestens 30 Tage der Baseline-Anfallshäufigkeit prospektiv erfasst werden, werden die Analysen anhand der retrospektiv erhobenen Häufigkeit durchgeführt, die im Baseline-Fragebogen erfasst wurde.

Der Brief Irritability Test (BITe), Generalized Anxiety Disorder – 7 (GAD-7) scale, Neurological Disorders Depression Inventory (NDDI-E) scale, and Quality of Life Inventory in Epilepsy-10 (QOLIE-10) scale, werden verwendet um Reizbarkeit, Angst, Depression bzw. Lebensqualität zu messen. Englisch- und französischsprachige Versionen dieser Fragebögen wurden validiert, mit Ausnahme des BITe, der nur auf Englisch validiert wurde. Die Ermittler werden interkulturelle Standardmethoden anwenden, um eine französischsprachige Version des BITe zu erstellen. Die englische Originalversion wird von einem professionellen Übersetzer ins Französische übersetzt. Ein zweiter Übersetzer, der für das ursprüngliche englischsprachige Instrument blind ist, wird das neue französischsprachige Instrument ins Englische zurückübersetzen. Ein Studienprüfer, der sowohl Englisch als auch Französisch fließend spricht, vergleicht dann die Dokumente, um sicherzustellen, dass die verschiedenen Versionen übereinstimmen.

Unerwünschte Wirkungen werden vom MD aufgezeichnet, vom Teilnehmer spontan gemeldet oder als Antwort auf eine standardisierte Frage. Jedem Teilnehmer wird die standardisierte Frage „Hat sich seit Beginn der Behandlung mit Brivaracetam etwas an Ihrer Gesundheit verändert?“ gestellt. Für jede gemeldete Nebenwirkung beurteilt der MD, ob sie leicht ist (d. h. beeinträchtigt nicht ihr tägliches Leben), moderat (d.h. beeinträchtigt manchmal ihr tägliches Leben) oder schwerwiegend (d. h. die meiste Zeit in ihr tägliches Leben eingreift). Der MD wird beurteilen, ob die Nebenwirkung unwahrscheinlich, möglicherweise oder wahrscheinlich mit BRV zusammenhängt. Diese Methode zur Bewertung von Nebenwirkungen ist denjenigen nachempfunden, die in Phase-IV-Studien mit Levetiracetam verwendet wurden.

Berechnung der Stichprobengröße:

Elf Teilnehmer reichen aus, um eine durchschnittliche prozentuale Anfallsreduktion von 20 % [Standardabweichung (SD): 15] zwischen dem Ausgangswert im Vergleich zu den 3- und 6-Monats-Follow-ups unter Verwendung von ANCOVA für wiederholte Messungen zu identifizieren. Darüber hinaus reichen 76 Teilnehmer aus, um einen durchschnittlichen prozentualen Anfallsunterschied von 5 % zwischen den 3- und 6-Monats-Follow-ups zu identifizieren [d. h. 25 % (SD: 15) gegenüber 20 % (SD: 15)], unter Verwendung des gepaarten Schüler-T-Tests. Diese Berechnungen des Stichprobenumfangs gehen von einer Power von 90 %, keiner Korrelation zwischen den Baseline- und Follow-up-Parametern, aber einer Korrelation von 80 % zwischen 3- und 6-Monats-Follow-ups aus und verwenden ein Signifikanzniveau von 0,05.

Nach der Regel „10 Ereignisse pro Variable“ reichen 115 Teilnehmer aus, um gültige logistische Regressionsmodelle für den Anteil der Personen mit einer mindestens 50 %igen Abnahme der Anfallshäufigkeit zu erstellen, vorausgesetzt, dass vier unabhängige Variablen einbezogen werden [Zeitpunkt der Nachbeobachtung (d. h. Baseline, 3 Monate oder 6 Monate), Alter, Geschlecht, Anzahl der AEDs zu Baseline] und eine erwartete Prävalenz von 40 % der Teilnehmer mit einer mindestens 50 %igen Abnahme der Anfallshäufigkeit. Zu beachten ist, dass die Regel mit zehn Ereignissen pro Variable von einigen als zu konservativ angesehen wird.

Die erwartete Wirksamkeit von BRV basiert auf den gepoolten Studiendaten der Phase III.

Stratifizierte Analysen sind geplant, und um eine ausreichende Stichprobengröße zu gewährleisten, liegt unser Ziel bei 200 Teilnehmern.

Statistische Methoden studieren:

Die Wirksamkeitsanalysen sind auf Teilnehmer mit mindestens dreimonatiger Nachbeobachtung während der Behandlung beschränkt. Die BRV-Verträglichkeitsanalysen werden bei allen Teilnehmern durchgeführt, die mindestens eine Dosis BRV erhalten haben.

Die durchschnittliche prozentuale Veränderung der monatlichen (30 Tage) Anfallshäufigkeit [95 % Konfidenzintervall (95 % KI)] wird zwischen dem Ausgangswert, den 3- und 6-Monats-Besuchen unter Verwendung von ANCOVA für wiederholte Messungen verglichen. Dasselbe wird verwendet, um BITe-, GAD-7-, NDDI-E- und QOLIE-10-Scores zu vergleichen. Für die Analyse dieser kontinuierlichen Ergebnisse wird die Normalität durch visuelle Inspektion der Histogramme bestätigt. Wenn die Normalität nicht erfüllt ist, werden die Daten so transformiert, dass sie der Normalität entsprechen, oder die Ermittler berechnen Medianschätzungen und verwenden nichtparametrische Tests. Die Prüfärzte messen den Zusammenhang zwischen dem Beginn der BRV und der durchschnittlichen Wahrscheinlichkeit, dass die Teilnehmer eine mindestens 50-prozentige Abnahme der Anfallshäufigkeit (95-%-KI) bei der Grundlinie, den 3- und 6-Monats-Besuchen unter Verwendung der bedingten logistischen Regression erfahren. Dasselbe wird verwendet, um den Zusammenhang zwischen BRV und der Wahrscheinlichkeit, dass die Teilnehmer anfallsfrei sind (95 % KI), zu beurteilen. Die Prüfärzte kontrollieren die folgenden potenziell verwirrenden Variablen: Geschlecht, Alter und die Anzahl der AEDs zu Studienbeginn.

Die Prüfärzte stratifizieren die Analysen nach BRV-Anfangsdosis (≥ 100 mg/Tag versus < 100 mg/Tag), Art der Epilepsie, vorheriger oder gleichzeitiger Anwendung von Levetiracetam (vs. nicht) und der Verwendung einer retrospektiv (vs. prospektiv) erhobenen Baseline Daten zur Anfallshäufigkeit. Sensitivitätsanalysen umfassen: den Ausschluss eines Teilnehmers, bei dem während des Studienzeitraums Änderungen an einem anderen AED vorgenommen wurden; der Ausschluss von Teilnehmern, deren mittlere Anfallshäufigkeit zu Studienbeginn weniger als 4 Anfälle pro Monat betrug.

Die Prüfärzte werden die Verträglichkeit beschreibend bewerten, gemessen an den berichteten Nebenwirkungen. Die durchschnittliche Dauer der BRV-Anwendung, die Verteilung der Anfallstypen (Baseline versus 3 Monate und 6 Monate) und der Grund (sofern vorhanden) für das BRV-Absetzen werden ebenfalls deskriptiv dargestellt.

Statistische Analysen werden mit STATA/SE, Version 12.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA) durchgeführt. Statistische Signifikanz wird als p-Wert < 0,05 definiert.