Brivaracetam: prospektywne i wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu do obrotu

Wprowadzenie do badania/uzasadnienie:

Brivaracetam (BRV) to nowy lek przeciwpadaczkowy (AED) zatwierdzony w marcu 2016 r. przez Health Canada do leczenia wspomagającego padaczki ogniskowej u dorosłych. Trzy badania kliniczne fazy III (randomizowane, zaślepione i kontrolowane placebo) potwierdziły jego skuteczność przy akceptowalnym profilu działań niepożądanych. Chociaż badania z randomizacją stanowią złoty standard w pomiarze skuteczności interwencji, możliwość uogólnienia tych wyników na zwykłą praktykę kliniczną pozostaje niepewna. Pytania te wynikają częściowo z pewnych aspektów projektu kluczowych badań. Należą do nich: a) uczestnictwo było ograniczone do osób z częstymi napadami ogniskowymi (co najmniej osiem napadów w ośmiotygodniowym okresie wyjściowym), z wtórnym uogólnieniem lub bez, które były już leczone 1 lub 2 LPP; b) wykluczono osoby w wieku poniżej 16 lat i powyżej 70 lat (80 lat w jednym badaniu) oraz osoby z nowotworami mózgu, psychogennymi napadami niepadaczkowymi lub stanem padaczkowym w ciągu ostatnich 12 miesięcy; d) BRV wprowadzono w stałych dawkach bez okresu miareczkowania; oraz e) okres leczenia ograniczono do 12 tygodni. Nieodłącznym elementem każdego badania klinicznego pozostają pytania, jaki wpływ może mieć lokalna praktyka kliniczna i modele refundacji na skuteczność interwencji (miara rzeczywistej skuteczności, która uwzględnia takie kwestie, jak niezgodność). Badania kliniczne są również obarczone dużym ryzykiem efektu Hawthorne, w którym uczestnicy modyfikują swoje zachowanie (np. zwiększona zgodność) ze względu na świadomość, że są przestrzegane.

Kanada jest jednym z pierwszych krajów, w których BRV został skomercjalizowany. Daje to badaczom ważną okazję do przeprowadzenia prospektywnego badania obserwacyjnego w celu ustalenia skuteczności i tolerancji BRV w rutynowej praktyce klinicznej.

Główny cel studiów:

Głównym celem tego badania jest ocena skuteczności BRV jako leczenia wspomagającego w padaczce.

Dodatkowy cel studiów:

Celem drugorzędowym tego badania jest ocena tolerancji BRV jako leczenia wspomagającego w padaczce.

Rekrutacja uczestników:

Jest to prospektywne i wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu do obrotu. W ramach badania obserwacyjnego badacze nie określą, które osoby otrzymują BRV ani w jaki sposób jest przepisywany. Badacze nie będą odgrywać żadnej roli w dostarczaniu BRV włączonym uczestnikom badania.

Dane będą zbierane od uczestników podczas trzech wizyt klinicznych u ich stałego lekarza prowadzącego (MD). Będą to wizyta wyjściowa, wizyta po 3 miesiącach (trzy miesiące po rozpoczęciu BRV) i wizyta po 6 miesiącach. Wizyta wyjściowa będzie regularnie zaplanowaną wizytą kliniczną, podczas której lekarz medycyny podejmie decyzję o rozpoczęciu BRV u swojego pacjenta. Lekarz zapyta pacjenta, czy jest zainteresowany udziałem w proponowanym badaniu. Jeśli oferta zostanie zaakceptowana, dana osoba uzyska zgodę asystenta badawczego (RA). Kwestionariusz danych wyjściowych zostanie wypełniony przez lekarza medycyny, przy udziale uczestnika. Następnie uczestnik wypełni cztery kwestionariusze, aby zmierzyć wyjściową drażliwość, niepokój, depresję i jakość życia. Uczestnik badania otrzyma dzienniczek napadów i zostanie poproszony o prospektywne zapisywanie napadów. Podczas 3-miesięcznej wizyty lekarz prowadzący odnotuje częstość napadów (najlepiej na podstawie dziennika napadów, ale w razie potrzeby retrospektywnie ocenianego) oraz wszelkie działania niepożądane zgłaszane przez uczestnika. Uczestnik wypełni 3-miesięczne pomiary drażliwości, lęku, depresji i jakości życia. Dane zebrane podczas 3-miesięcznej wizyty zostaną ponownie zebrane podczas 6-miesięcznej wizyty.

Badanie zaplanowano na 10 ośrodkach rekrutacyjnych w całej Kanadzie. Kierownikiem badania jest dr Mark Keezer (Université de Montréal). Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) jest głównym ośrodkiem badawczym. Véronique Cloutier (CHUM) jest głównym koordynatorem badań.

Punkty końcowe bezpieczeństwa badania:

To jest badanie obserwacyjne. Badacze dołączą jednak oświadczenie w formularzu zgody uczestnika stwierdzające, że „Brivaracetam został zatwierdzony przez Health Canada do leczenia uzupełniającego ogniskowych napadów padaczkowych u dorosłych. Obecnie nie jest zatwierdzony do leczenia padaczki uogólnionej ani padaczki u dzieci. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania brywaracetamu w czasie ciąży i karmienia piersią”. Jeśli w trakcie tego badania badacze uzyskają jakiekolwiek informacje, które mogą mieć znaczenie dla zdrowia uczestnika, badacze natychmiast przekażą je uczestnikowi badania i jego lekarzowi.

Specyficzne dla badania oceny/instrumenty/skale:

W kwestionariuszu danych wyjściowych zostaną zebrane następujące dane uczestników: wiek, płeć, wiek zachorowania na padaczkę, typ i etiologia padaczki, typ(y) napadów padaczkowych i średnia częstość napadów w ciągu poprzedniego miesiąca, nazwa aktualnie używanego(ych) AED(ów) i wcześniej próbował, oraz przebytą historię medyczną (w tym psychiatryczną). Jeśli lewetyracetam był wcześniej wypróbowany, ale został wycofany, zostanie odnotowany powód jego przerwania.

Jeśli to możliwe, wyjściowa średnia liczba napadów w miesiącu zostanie obliczona na podstawie dziennika napadów (jeśli uczestnik uzupełni dane z co najmniej 30 dni). Nastąpi to po ich rekrutacji do badania, ale przed rozpoczęciem BRV, gdzie badacze spodziewają się opóźnienia. Jeżeli co najmniej 30-dniowa wyjściowa częstość napadów nie zostanie zarejestrowana prospektywnie, analizy zostaną przeprowadzone z wykorzystaniem retrospektywnie zebranej częstości odnotowanej w kwestionariuszu danych wyjściowych.

Zastosowany zostanie Krótki Test Drażliwości (BITe), skala Zaburzeń Lękowych Uogólnionych - 7 (GAD-7), Skala Inwentarza Depresji Zaburzeń Neurologicznych (NDDI-E) oraz Skala Inwentarza Jakości Życia w Padaczce-10 (QOLIE-10). odpowiednio do pomiaru drażliwości, lęku, depresji i jakości życia. Angielsko- i francuskojęzyczne wersje tych kwestionariuszy zostały zatwierdzone, z wyjątkiem BITe, który został zatwierdzony wyłącznie w języku angielskim. Badacze zastosują standardowe metody międzykulturowe, aby stworzyć francuskojęzyczną wersję BITe. Oryginalna wersja angielska zostanie przetłumaczona na język francuski przez profesjonalnego tłumacza. Drugi tłumacz, ślepy na oryginalny instrument anglojęzyczny, dokona wstecznego tłumaczenia nowego instrumentu francuskojęzycznego na angielski. Jeden z badaczy, biegle władający językiem angielskim i francuskim, porówna następnie dokumenty, aby upewnić się, że różne wersje są zgodne.

Działania niepożądane będą rejestrowane przez lekarza, zgłaszane spontanicznie przez uczestnika lub w odpowiedzi na wystandaryzowane pytanie. Każdemu uczestnikowi zostanie zadane standardowe pytanie: „Czy od rozpoczęcia przyjmowania brywaracetamu coś się zmieniło w twoim zdrowiu?”. W przypadku każdego zgłoszonego działania niepożądanego lekarz medycyny oceni, czy jest ono łagodne (tj. nie ingeruje w ich codzienne życie), umiarkowany (tj. czasami przeszkadza im w życiu codziennym) lub poważne (tj. przez większość czasu ingeruje w ich codzienne życie). Lekarz medycyny oceni, czy działanie niepożądane jest mało prawdopodobne, możliwe lub prawdopodobnie związane z BRV. Ta metoda oceny działań niepożądanych jest wzorowana na metodzie stosowanej w badaniach fazy IV lewetyracetamu.

Obliczenie wielkości próby badawczej:

Jedenastu uczestników wystarczy, aby określić średnią procentową redukcję napadów o 20% [odchylenie standardowe (SD): 15], pomiędzy wartością wyjściową a 3- i 6-miesięczną obserwacją, stosując ANCOVA do powtarzanych pomiarów. Ponadto wystarczy 76 uczestników, aby zidentyfikować średnią procentową różnicę napadów wynoszącą 5% między 3- i 6-miesięcznymi badaniami kontrolnymi [tj. 25% (SD: 15) w porównaniu z 20% (SD: 15)], przy użyciu testu T dla par. Te obliczenia liczebności próby zakładają moc 90%, brak korelacji między parametrami wyjściowymi i kontrolnymi, ale korelację 80% między 3- i 6-miesięcznymi kontrolami i przy użyciu poziomu istotności 0,05.

Po dziesięciu zdarzeniach przypadających na zmienną regułę wystarczy 115 uczestników, aby skonstruować prawidłowe modele regresji logistycznej dla odsetka osób, u których częstość napadów zmniejszyła się o co najmniej 50%, przy założeniu włączenia czterech zmiennych niezależnych [czas obserwacji (tj. wyjściowa, 3-miesięczna lub 6-miesięczna), wiek, płeć, liczba wyjściowych LPP] i oczekiwana częstość występowania 40% uczestników z co najmniej 50% zmniejszeniem częstości napadów. Warto zauważyć, że dziesięć zdarzeń na regułę zmiennej jest przez niektórych uważane za zbyt konserwatywne.

Oczekiwana skuteczność BRV jest oparta na zbiorczych danych z badań III fazy.

Planowane są analizy warstwowe, więc aby zagwarantować odpowiednią liczebność próby, naszym celem jest 200 uczestników.

Studiuj metody statystyczne:

Analizy skuteczności będą ograniczone do uczestników z co najmniej trzema miesiącami danych kontrolnych dotyczących leczenia. Analizy tolerancji BRV zostaną przeprowadzone u wszystkich uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę BRV.

Średnia procentowa zmiana miesięcznej (30 dni) częstości napadów [95% przedział ufności (95% CI)] zostanie porównana między wizytami wyjściowymi, 3- i 6-miesięcznymi przy użyciu ANCOVA dla powtarzanych pomiarów. To samo zostanie użyte do porównania wyników BITe, GAD-7, NDDI-E i QOLIE-10. W przypadku analizy tych ciągłych wyników normalność zostanie potwierdzona przez wizualną kontrolę histogramów. Jeśli normalność nie jest spełniona, dane zostaną przekształcone w celu spełnienia normalności lub badacze obliczą mediany szacunków i użyją testów nieparametrycznych. Badacze zmierzą związek między początkiem BRV a średnim prawdopodobieństwem uczestników doświadczających co najmniej 50% zmniejszenia częstości napadów (95% CI) podczas wizyt wyjściowych, 3- i 6-miesięcznych, stosując warunkową regresję logistyczną. To samo zostanie użyte do oceny związku między BRV a prawdopodobieństwem braku napadów u uczestników (95% CI). Badacze będą kontrolować następujące potencjalnie zakłócające zmienne: płeć, wiek i liczbę wyjściowych AED.

Badacze dokonają stratyfikacji analiz według dawki początkowej BRV (≥ 100 mg/dobę w porównaniu z < 100 mg/dobę), rodzaju padaczki, wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania lewetyracetamu (w porównaniu z nie) oraz wykorzystania retrospektywnie (w porównaniu z prospektywnym) zebranym punktem wyjściowym dane dotyczące częstości napadów. Analizy wrażliwości będą obejmować: wykluczenie każdego uczestnika, u którego w okresie badania nastąpiły zmiany w innym AED; wykluczenie każdego uczestnika, u którego wyjściowa średnia częstość napadów była mniejsza niż 4 napady na miesiąc.

Badacze opisowo ocenią tolerancję, mierzoną na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych. Przedstawiony zostanie również opisowo średni czas stosowania BRV, rozkład typów napadów (wyjściowy, vs. 3 miesiące i 6 miesięcy) oraz przyczyna (jeśli istnieje) odstawienia BRV.

Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu STATA/SE, wersja 12.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). Istotność statystyczna zostanie zdefiniowana jako wartość p < 0,05.