Brivaracetam: en prospektiv och multicenter observationsstudie efter marknadsföring

Studieintroduktion/motiv:

Brivaracetam (BRV) är ett nytt antiepileptiskt läkemedel (AED) som godkändes i mars 2016 av Health Canada för tilläggsbehandling av fokal epilepsi hos vuxna. Tre kliniska fas III-prövningar (randomiserade, blindade och placebokontrollerade) har bekräftat dess effekt med en acceptabel biverkningsprofil. Även om randomiserade kontrollerade studier representerar guldstandarden för att mäta interventionseffektivitet, är det fortfarande osäkert om dessa fynd kan generaliseras till vanlig klinisk praxis. Dessa frågor beror delvis på vissa aspekter av de pivotala studiernas design. Dessa inkluderar: a) deltagande var begränsat till individer med frekventa fokala anfall (minst åtta anfall under en åtta veckor lång baslinjeperiod), med eller utan sekundär generalisering som redan behandlats med 1 eller 2 AED; b) individer under 16 år och äldre än 70 år (80 år i en studie) exkluderades, liksom individer med cerebrala neoplasmer, psykogena icke-epileptiska anfall eller status epilepticus under de föregående 12 månaderna; d) BRV infördes i fasta doser utan en titreringsperiod; och e) behandlingsperioden var begränsad till 12 veckor. Inneboende i alla kliniska prövningar kvarstår det frågor om vilken effekt lokal klinisk praxis och ersättningsmönster kan ha på interventionseffektiviteten (ett mått på verklig effekt som tar hänsyn till frågor som bristande efterlevnad). Kliniska prövningar löper också hög risk för Hawthorne-effekten, där deltagarna ändrar sitt beteende (t. ökad efterlevnad) på grund av vetskapen om att de observeras.

Kanada är ett av de första länderna där BRV kommersialiserades. Detta möjliggör en viktig möjlighet för utredare att genomföra en prospektiv observationsstudie för att fastställa BRV:s effektivitet och tolerabilitet i rutinmässig klinisk praxis.

Primärt studiemål:

Det primära syftet med denna studie är att utvärdera effektiviteten av BRV som en tilläggsbehandling vid epilepsi.

Sekundärstudiemål:

Det sekundära målet med denna studie är att utvärdera tolerabiliteten av BRV som en tilläggsbehandling vid epilepsi.

Deltagarrekrytering:

Detta är en prospektiv och multicenter observationsstudie efter marknadsföring. Som en observationsstudie kommer studieutredarna inte att avgöra vilka individer som får BRV eller hur det ordineras. Studieutredarna kommer inte att ha någon roll i att tillhandahålla BRV till inskrivna studiedeltagare.

Data kommer att samlas in från deltagarna under tre kliniska besök hos sin ordinarie behandlande läkare (MD). Dessa kommer att vara baslinjebesöket, 3-månadersbesöket (tre månader efter initieringen av BRV) och 6-månadersbesöket. Baslinjebesöket kommer att vara det regelbundna schemalagda kliniska besöket där läkaren beslutar att påbörja BRV hos sin patient. Patienten kommer att tillfrågas av sin läkare om de är intresserade av att delta i den föreslagna studien. Om erbjudandet accepteras kommer individen att godkännas av forskningsassistenten (RA). Baslinjedatafrågeformuläret kommer att fyllas i av läkaren, med deltagarens input. Deltagaren kommer sedan att fylla i de fyra frågeformulären för att mäta grundlinjeirritabilitet, ångest, depression och livskvalitet. Studiedeltagaren kommer att få en anfallsdagbok och ombeds att prospektivt registrera sina anfall. Vid det 3-månadersbesöket kommer läkaren att registrera anfallsfrekvensen (helst baserat på anfallsdagboken men utvärderas i efterhand vid behov) och eventuella biverkningar som rapporterats av deltagaren. Deltagaren kommer att genomföra 3-månaders mätningar av irritabilitet, ångest, depression och livskvalitet. Uppgifterna som samlas in vid 3-månadersbesöket kommer att samlas in igen vid 6-månadersbesöket.

Studien är planerad för 10 rekryteringsplatser över hela Kanada. Dr Mark Keezer (Université de Montréal) är studiens huvudutredare. Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) är den primära studieplatsen. Véronique Cloutier (CHUM) är primär studiekoordinator.

Studiesäkerhetsslutpunkter:

Detta är en observationsstudie. Utredarna kommer dock att inkludera ett uttalande i deltagarsamtyckesformuläret som säger "Brivaracetam är godkänt av Health Canada för adjuvansbehandling av fokala epileptiska anfall hos vuxna. Det är för närvarande inte godkänt för behandling av generaliserade epilepsier eller epilepsi hos barn. Det finns inga data om säkerheten för brivaracetam under graviditet och under amning." Om det under denna studie finns någon information som utredarna lärt sig som kan vara relevant för deltagarens hälsa, kommer utredarna omedelbart att meddela detta till studiedeltagaren och deras läkare.

Studera specifika bedömningar/instrument/skalor:

Baslinjedatafrågeformuläret kommer att samla in följande deltagardata: ålder, kön, ålder för epilepsi debut, typ och etiologi för epilepsi, anfallstyp(er) och genomsnittlig anfallsfrekvens under den föregående månaden, namnet på AED:erna som används för närvarande och tidigare prövad, och tidigare medicinsk historia (inklusive psykiatrisk). Om levetiracetam tidigare prövats men sedan det avbrutits, kommer orsaken till att behandlingen avbröts att noteras.

När det är möjligt kommer baslinjens genomsnittliga antal anfall per månad att beräknas från anfallsdagboken (om deltagaren fyller i minst 30 dagars data). Detta kommer att inträffa efter deras rekrytering till studien men innan BRV påbörjas, där utredarna förväntar sig att det kommer att bli en försening. Om minst 30 dagars baslinjeanfallsfrekvens inte registreras prospektivt, kommer analyserna att utföras med den retrospektivt insamlade frekvensen som registrerats i baslinjedatafrågeformuläret.

Brief Irritability Test (BITe), Generalized Anxiety Disorder - 7 (GAD-7) skala, Neurological Disorders Depression Inventory (NDDI-E) skala och Quality of Life Inventory i Epilepsi-10 (QOLIE-10) skala kommer att användas för att mäta irritabilitet, ångest, depression respektive livskvalitet. Engelsk- och franskspråkiga versioner av dessa frågeformulär har validerats, förutom BITe som endast har validerats på engelska. Utredarna kommer att följa vanliga tvärkulturella metoder för att skapa en franskspråkig version av BITe. Den engelska originalversionen kommer att översättas till franska av en professionell översättare. En andra översättare, förblindad för det ursprungliga engelskspråkiga instrumentet, kommer att återöversätta det nya franskspråkiga instrumentet till engelska. En studieutredare, som talar både engelska och franska flytande, kommer sedan att jämföra dokumenten för att säkerställa att de olika versionerna är överensstämmande.

Biverkningar kommer att registreras av läkaren, spontant rapporterade av deltagaren eller som svar på en standardiserad fråga. Varje deltagare kommer att ställas den standardiserade frågan "Är det något förändrat med din hälsa sedan starten av brivaracetam?" För varje rapporterad biverkning kommer läkaren att bedöma om den är mild (dvs. stör inte deras dagliga liv), måttlig (dvs. ibland stör deras dagliga liv), eller allvarlig (dvs. för det mesta stör deras dagliga liv). Läkaren kommer att bedöma om den negativa effekten är osannolik, möjligen eller troligen relaterad till BRV. Denna metod för att bedöma negativa effekter är modellerad på de som används i fas IV-studier av levetiracetam.

Beräkning av urvalsstorlek:

Elva deltagare räcker för att identifiera en genomsnittlig procentuell minskning av anfall på 20 % [standardavvikelse (SD): 15], mellan baslinjen kontra 3- och 6-månadersuppföljningarna, med ANCOVA för upprepade åtgärder. Dessutom räcker det med 76 deltagare för att identifiera en genomsnittlig procentuell anfallsskillnad på 5 % mellan 3- och 6-månadersuppföljningarna [dvs. 25 % (SD: 15) mot 20 % (SD: 15)], med hjälp av parad elevs T-test. Dessa urvalsstorleksberäkningar antar en styrka på 90 %, ingen korrelation mellan baslinje- och uppföljningsparametrarna men en 80 % korrelation mellan 3- och 6-månadersuppföljningar och med en signifikansnivå på 0,05.

Efter regeln om tio händelser per variabel räcker det med 115 deltagare för att konstruera giltiga logistiska regressionsmodeller för andelen individer med minst 50 % minskning av anfallsfrekvensen, förutsatt att fyra oberoende variabler ingår [uppföljningstidpunkt (dvs. baseline, 3-månader eller 6-månader), ålder, kön, antal baseline-AED] och en förväntad prevalens på 40 % av deltagarna med minst 50 % minskning av anfallsfrekvensen. Notera att regeln om tio händelser per variabel av vissa anses vara alltför konservativa.

Den förväntade effekten av BRV baseras på de sammanslagna fas III-studiedata.

Stratifierade analyser planeras och för att garantera tillräcklig urvalsstorlek är vårt mål 200 deltagare.

Studera statistiska metoder:

Effektivitetsanalyserna kommer att begränsas till deltagare med minst tre månaders uppföljningsdata under behandlingen. BRV-tolerabilitetsanalyserna kommer att utföras på alla deltagare som fått minst en dos BRV.

Genomsnittlig procentuell förändring i månatlig (30 dagar) anfallsfrekvens [95 % konfidensintervall (95 % CI)] kommer att jämföras mellan baslinjen, 3- och 6-månadersbesöken med ANCOVA för upprepade mätningar. Detsamma kommer att användas för att jämföra BITe, GAD-7, NDDI-E och QOLIE-10 poäng. För analys av dessa kontinuerliga resultat kommer normaliteten att bekräftas med visuell inspektion av histogram. Om normaliteten inte är tillfredsställande kommer data att omvandlas till normalitet, eller så kommer utredarna att beräkna medianuppskattningar och använda icke-parametriska tester. Utredarna kommer att mäta sambandet mellan starten av BRV och den genomsnittliga sannolikheten för att deltagarna upplever minst 50 % minskning av anfallsfrekvensen (95 % CI) vid baslinjen, 3- och 6-månadersbesök med villkorlig logistisk regression. Detsamma kommer att användas för att bedöma sambandet mellan BRV och sannolikheten för att deltagarna är anfallsfria (95 % KI). Utredarna kommer att kontrollera för följande potentiellt förvirrande variabler: kön, ålder och antalet baslinje AED.

Utredarna kommer att stratifiera analyser efter BRV-startdos (≥ 100 mg/dag mot < 100 mg/dag), epilepsityp, tidigare eller samtidig användning av levetiracetam (mot ej), och användning av en retrospektiv (mot prospektiv) insamlad baslinje data om anfallsfrekvens. Känslighetsanalyser kommer att omfatta: uteslutning av alla deltagare där förändringar av en annan AED inträffade under studieperioden; uteslutning av alla deltagare vars genomsnittliga anfallsfrekvens vid baslinjen var mindre än 4 anfall per månad.

Utredarna kommer beskrivande att bedöma tolerabiliteten, mätt med de rapporterade negativa effekterna. Den genomsnittliga varaktigheten av BRV-användning, fördelningen av anfallstyper (baslinje, kontra 3 månader och 6 månader) och orsaken (om någon) för att BRV avbryts kommer också att presenteras beskrivande.

Statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av STATA/SE, version 12.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). Statistisk signifikans kommer att definieras som ett p-värde < 0,05.