Brivaracetam: uno studio osservazionale post-marketing prospettico e multicentrico

Introduzione allo studio/motivazione:

Brivaracetam (BRV) è un nuovo farmaco antiepilettico (AED) approvato nel marzo 2016 da Health Canada per il trattamento aggiuntivo dell'epilessia focale negli adulti. Tre studi clinici di fase III (randomizzati, in cieco e controllati con placebo) hanno confermato la sua efficacia con un profilo di effetti avversi accettabile. Mentre gli studi randomizzati controllati rappresentano il gold standard nella misurazione dell'efficacia dell'intervento, la generalizzabilità di questi risultati alla pratica clinica abituale rimane incerta. Queste domande sono in parte dovute a certi aspetti del disegno degli studi cardine. Questi includono: a) la partecipazione era limitata a soggetti con frequenti crisi focali (almeno otto crisi durante un periodo basale di otto settimane), con o senza generalizzazione secondaria che erano già stati trattati con 1 o 2 AED; b) sono stati esclusi individui di età inferiore a 16 anni e superiore a 70 anni (80 anni in uno studio), nonché individui con neoplasie cerebrali, crisi psicogene non epilettiche o stato epilettico nei 12 mesi precedenti; d) BRV è stato introdotto a dosi fisse senza un periodo di titolazione; e e) il periodo di trattamento era limitato a 12 settimane. Inerente a qualsiasi sperimentazione clinica, permangono dubbi sull'effetto che la pratica clinica locale e i modelli di rimborso possono avere sull'efficacia dell'intervento (una misura dell'efficacia nella vita reale che considera questioni come la non conformità). Anche gli studi clinici sono ad alto rischio di effetto Hawthorne, in cui i partecipanti modificano il loro comportamento (ad es. maggiore compliance) grazie alla consapevolezza che vengono osservati.

Il Canada è uno dei primi paesi in cui è stato commercializzato il BRV. Ciò offre un'importante opportunità per i ricercatori di condurre uno studio osservazionale prospettico per stabilire l'efficacia e la tollerabilità di BRV nella pratica clinica di routine.

Obiettivo primario dello studio:

L'obiettivo principale di questo studio è valutare l'efficacia di BRV come trattamento aggiuntivo nell'epilessia.

Obiettivo/i secondario/i dello studio:

L'obiettivo secondario di questo studio è valutare la tollerabilità di BRV come trattamento aggiuntivo nell'epilessia.

Reclutamento dei partecipanti:

Questo è uno studio osservazionale post-marketing prospettico e multicentrico. Trattandosi di uno studio osservazionale, i ricercatori dello studio non determineranno quali individui ricevono BRV né come viene prescritto. Gli sperimentatori dello studio non avranno alcun ruolo nel fornire BRV ai partecipanti allo studio iscritti.

I dati saranno raccolti dai partecipanti durante tre visite cliniche con il loro regolare medico curante (MD). Queste saranno la visita di base, la visita di 3 mesi (tre mesi dopo l'inizio di BRV) e la visita di 6 mesi. La visita di riferimento sarà la visita clinica regolarmente programmata in cui il medico deciderà di iniziare BRV nel proprio paziente. Al paziente verrà chiesto dal proprio MD se è interessato a partecipare allo studio proposto. Se l'offerta viene accettata, l'individuo sarà acconsentito dall'assistente di ricerca (RA). Il questionario sui dati di base sarà completato dal MD, con il contributo del partecipante. Il partecipante completerà quindi i quattro questionari per misurare l'irritabilità, l'ansia, la depressione e la qualità della vita di base. Al partecipante allo studio verrà fornito un diario delle crisi e gli verrà chiesto di registrare in modo prospettico le proprie crisi. Alla visita di 3 mesi il medico registrerà la frequenza delle crisi (preferibilmente basata sul diario delle crisi ma valutata retrospettivamente se necessario) e qualsiasi effetto avverso riportato dal partecipante. Il partecipante completerà le misure di irritabilità, ansia, depressione e qualità della vita di 3 mesi. I dati raccolti alla visita trimestrale verranno raccolti nuovamente alla visita semestrale.

Lo studio è previsto per 10 siti di reclutamento in tutto il Canada. Il dottor Mark Keezer (Université de Montréal) è il ricercatore principale dello studio. Il Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) è il principale sito di studio. Véronique Cloutier (CHUM) è il coordinatore principale dello studio.

Endpoint di sicurezza dello studio:

Questo è uno studio osservazionale. Gli investigatori includeranno, tuttavia, una dichiarazione nel modulo di consenso del partecipante che afferma "Brivaracetam è approvato da Health Canada per il trattamento adiuvante delle crisi epilettiche focali negli adulti. Attualmente non è approvato per il trattamento delle epilessie generalizzate né dell'epilessia nei bambini. Non ci sono dati sulla sicurezza di brivaracetam durante la gravidanza e durante l'allattamento". Se durante questo studio ci sono informazioni apprese dagli investigatori che potrebbero essere rilevanti per la salute del partecipante, gli investigatori lo comunicheranno immediatamente al partecipante allo studio e al suo MD.

Valutazioni/strumenti/scale specifici dello studio:

Il questionario sui dati di base raccoglierà i seguenti dati dei partecipanti: età, sesso, età di insorgenza dell'epilessia, tipo ed eziologia dell'epilessia, tipo/i di crisi e frequenza media delle crisi nel mese precedente, nome del/dei DAE attualmente utilizzato/i e storia medica precedentemente provata e passata (inclusa quella psichiatrica). Se il levetiracetam è stato provato in precedenza ma poi ritirato, verrà annotato il motivo della sua interruzione.

Quando possibile, il numero medio di crisi al mese di base sarà calcolato dal diario delle crisi (se il partecipante completa almeno 30 giorni di dati). Ciò avverrà dopo il loro reclutamento nello studio ma prima dell'inizio del BRV, dove i ricercatori prevedono che ci sarà un ritardo. Se almeno 30 giorni di frequenza delle crisi al basale non vengono registrati in modo prospettico, le analisi saranno condotte utilizzando la frequenza raccolta retrospettivamente registrata nel questionario sui dati al basale.

Verranno utilizzate le scale Brief Irritability Test (BITe), Generalized Anxiety Disorder - 7 (GAD-7), Neurological Disorders Depression Inventory (NDDI-E) e Quality of Life Inventory in Epilepsy-10 (QOLIE-10). per misurare rispettivamente l'irritabilità, l'ansia, la depressione e la qualità della vita. Le versioni in lingua inglese e francese di questi questionari sono state convalidate, ad eccezione del BITe che è stato convalidato solo in inglese. Gli investigatori seguiranno metodi interculturali standard per creare una versione in lingua francese del BITe. La versione originale inglese sarà tradotta in francese da un traduttore professionista. Un secondo traduttore, accecato dallo strumento originale in lingua inglese, ritradurrà il nuovo strumento in lingua francese in inglese. Un investigatore dello studio, fluente sia in inglese che in francese, confronterà quindi i documenti per assicurarsi che le diverse versioni siano concordanti.

Gli effetti avversi verranno registrati dal medico, riportati spontaneamente dal partecipante o in risposta a una domanda standardizzata. Ad ogni partecipante verrà posta la domanda standardizzata "Dall'inizio del brivaracetam, è cambiato qualcosa nella tua salute?" Per ogni effetto avverso segnalato, il medico giudicherà se è lieve (ad es. non interferisce con la loro vita quotidiana), moderato (es. a volte interferisce con la loro vita quotidiana), o grave (es. la maggior parte delle volte interferisce con la loro vita quotidiana). Il medico giudicherà se l'effetto avverso è improbabile, possibilmente o probabilmente correlato a BRV. Questo metodo di valutazione degli effetti avversi è modellato su quelli utilizzati negli studi di fase IV di levetiracetam.

Calcolo della dimensione del campione di studio:

Undici partecipanti sono sufficienti per identificare una riduzione percentuale media delle crisi del 20% [deviazione standard (SD): 15], tra il basale rispetto ai follow-up a 3 e 6 mesi, utilizzando ANCOVA per misurazioni ripetute. Inoltre, 76 partecipanti sono sufficienti per identificare una differenza percentuale media di crisi del 5% tra i follow-up a 3 e 6 mesi [cioè 25% (SD: 15) contro 20% (SD: 15)], utilizzando il test T dello studente accoppiato. Questi calcoli delle dimensioni del campione presuppongono una potenza del 90%, nessuna correlazione tra i parametri di riferimento e di follow-up ma una correlazione dell'80% tra i follow-up a 3 e 6 mesi e utilizzando un livello di significatività di 0,05.

Seguendo la regola dei dieci eventi per variabile, 115 partecipanti sono sufficienti per costruire validi modelli di regressione logistica per la proporzione di individui con una diminuzione di almeno il 50% nella frequenza delle crisi, assumendo l'inclusione di quattro variabili indipendenti [tempo di follow-up (es. basale, 3 mesi o 6 mesi), età, sesso, numero di AED al basale] e una prevalenza prevista del 40% dei partecipanti con una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi. Da notare che la regola dei dieci eventi per variabile è considerata da alcuni eccessivamente prudente.

L'efficacia attesa di BRV si basa sui dati aggregati degli studi di fase III.

Sono previste analisi stratificate e quindi per garantire una sufficiente dimensione del campione il nostro obiettivo è di 200 partecipanti.

Studia metodi statistici:

Le analisi di efficacia saranno limitate ai partecipanti con almeno tre mesi di dati di follow-up durante il trattamento. Le analisi di tollerabilità BRV saranno effettuate in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di BRV.

La variazione percentuale media nella frequenza mensile (30 giorni) delle crisi [intervallo di confidenza al 95% (IC 95%)] sarà confrontata tra le visite al basale, a 3 e a 6 mesi utilizzando ANCOVA per misurazioni ripetute. Lo stesso verrà utilizzato per confrontare i punteggi BITe, GAD-7, NDDI-E e QOLIE-10. Per l'analisi di questi risultati continui, la normalità sarà confermata con l'ispezione visiva degli istogrammi. Se la normalità non è soddisfatta, i dati verranno trasformati per soddisfare la normalità, oppure gli investigatori calcoleranno stime mediane e utilizzeranno test non parametrici. Gli investigatori misureranno l'associazione tra l'inizio della BRV e la probabilità media che i partecipanti subiscano una diminuzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi (95% CI) al basale, 3 e 6 mesi visite utilizzando la regressione logistica condizionale. Lo stesso verrà utilizzato per valutare l'associazione tra BRV e la probabilità che i partecipanti siano liberi da crisi (95% CI). Gli investigatori controlleranno le seguenti variabili potenzialmente confondenti: sesso, età e numero di AED al basale.

Gli investigatori stratificheranno le analisi in base alla dose iniziale di BRV (≥ 100 mg/die rispetto a < 100 mg/die), al tipo di epilessia, all'uso precedente o concomitante di levetiracetam (rispetto a non) e all'uso di un valore basale raccolto retrospettivamente (rispetto a prospettiva) dati sulla frequenza delle crisi Le analisi di sensibilità includeranno: l'esclusione di qualsiasi partecipante in cui si sono verificate modifiche a un altro AED durante il periodo di studio; l'esclusione di qualsiasi partecipante la cui frequenza media delle crisi al basale fosse inferiore a 4 crisi al mese.

Gli investigatori valuteranno in modo descrittivo la tollerabilità, misurata dagli effetti avversi riportati. Saranno inoltre presentati in modo descrittivo la durata media dell'uso di BRV, la distribuzione dei tipi di crisi (basale, rispetto a 3 mesi e 6 mesi) e il motivo (se presente) per l'interruzione di BRV.

Le analisi statistiche saranno effettuate utilizzando STATA/SE, versione 12.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). La significatività statistica sarà definita come p-value <0,05.