Brivaracetam: en prospektiv og multicenter post-marketing observationsundersøgelse

Studieintroduktion/rationale:

Brivaracetam (BRV) er et nyt antiepileptisk lægemiddel (AED) godkendt i marts 2016 af Health Canada til supplerende behandling af fokal epilepsi hos voksne. Tre kliniske fase III-studier (randomiserede, blindede og placebokontrollerede) har bekræftet dets effektivitet med en acceptabel bivirkningsprofil. Mens randomiserede kontrollerede forsøg repræsenterer guldstandarden i måling af interventionseffektivitet, er generaliserbarheden af ​​disse resultater til sædvanlig klinisk praksis fortsat usikker. Disse spørgsmål er til dels på grund af visse aspekter af de pivotale undersøgelsers design. Disse omfatter: a) deltagelse var begrænset til personer med hyppige fokale anfald (mindst otte anfald i løbet af en otte ugers baseline-periode), med eller uden sekundær generalisering, som allerede var behandlet med 1 eller 2 AED'er; b) personer i alderen under 16 år og over 70 år (80 år i én undersøgelse) blev udelukket, såvel som personer med cerebrale neoplasmer, psykogene ikke-epileptiske anfald eller status epilepticus inden for de foregående 12 måneder; d) BRV blev indført i faste doser uden en titreringsperiode; og e) behandlingsperioden var begrænset til 12 uger. Iboende i ethvert klinisk forsøg er der stadig spørgsmål om, hvilken effekt lokal klinisk praksis og refusionsmønstre kan have på interventionseffektiviteten (et mål for den virkelige effekt, der tager hensyn til spørgsmål som manglende overholdelse). Kliniske forsøg har også høj risiko for Hawthorne-effekten, hvor deltagerne ændrer deres adfærd (f. øget compliance) på grund af viden om, at de bliver observeret.

Canada er et af de første lande, hvor BRV blev kommercialiseret. Dette giver efterforskerne en vigtig mulighed for at udføre en prospektiv observationsundersøgelse for at fastslå BRV's effektivitet og tolerabilitet i rutinemæssig klinisk praksis.

Primært studiemål:

Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten af ​​BRV som en supplerende behandling ved epilepsi.

Sekundære studiemål:

Det sekundære formål med denne undersøgelse er at evaluere tolerabiliteten af ​​BRV som en supplerende behandling ved epilepsi.

Rekruttering af deltagere:

Dette er en prospektiv og multicenter observationsundersøgelse efter markedsføring. Som en observationsundersøgelse vil undersøgelsens efterforskere ikke afgøre, hvilke personer der modtager BRV, eller hvordan det er ordineret. Undersøgelsesforskerne vil ikke have nogen rolle i at give BRV til tilmeldte undersøgelsesdeltagere.

Data vil blive indsamlet fra deltagerne under tre kliniske besøg hos deres faste behandlende læge (MD). Disse vil være baseline-besøget, det 3-måneders besøg (tre måneder efter påbegyndelsen af ​​BRV) og det 6-måneders besøg. Baselinebesøget vil være det regelmæssigt planlagte kliniske besøg, hvor lægen beslutter at påbegynde BRV hos deres patient. Patienten vil blive spurgt af deres læge, om de er interesseret i at deltage i den foreslåede undersøgelse. Hvis tilbuddet accepteres, vil den enkelte få samtykke fra forskningsassistenten (RA). Spørgeskemaet for basisdata vil blive udfyldt af MD med input fra deltageren. Deltageren vil derefter udfylde de fire spørgeskemaer for at måle baseline irritabilitet, angst, depression og livskvalitet. Studiedeltageren vil få udleveret en anfaldsdagbog og bedt om prospektivt at registrere deres anfald. Ved det 3-måneders besøg vil lægen registrere anfaldshyppigheden (helst baseret på anfaldsdagbogen, men efterfølgende vurderet om nødvendigt) og eventuelle bivirkninger rapporteret af deltageren. Deltageren vil gennemføre de 3-måneders målinger af irritabilitet, angst, depression og livskvalitet. De data, der indsamles ved det 3-måneders besøg, vil blive genindsamlet ved det 6-måneders besøg.

Undersøgelsen er planlagt til 10 rekrutteringssteder på tværs af Canada. Dr. Mark Keezer (Université de Montréal) er undersøgelsens hovedefterforsker. Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) er det primære studiested. Véronique Cloutier (CHUM) er den primære studiekoordinator.

Undersøg sikkerhedsendepunkter:

Dette er et observationsstudie. Efterforskerne vil dog inkludere en erklæring i deltagersamtykkeformularen, der siger "Brivaracetam er godkendt af Health Canada til adjuverende behandling af fokale epileptiske anfald hos voksne. Det er i øjeblikket ikke godkendt til behandling af generaliserede epilepsier eller epilepsi hos børn. Der er ingen data om sikkerheden af ​​brivaracetam under graviditet og under amning." Hvis der under denne undersøgelse er nogen information, som investigatorerne har lært, som kan være relevante for deltagerens helbred, vil investigatorerne straks meddele dette til undersøgelsesdeltageren og deres læge.

Undersøg specifikke vurderinger/instrumenter/skalaer:

Baseline-dataspørgeskemaet vil indsamle følgende deltagerdata: alder, køn, alder for epilepsi debut, type og ætiologi for epilepsi, anfaldstype(r) og gennemsnitlig anfaldshyppighed over den foregående måned, navnet på den eller de AED'er, der aktuelt anvendes. og tidligere prøvet, og tidligere sygehistorie (herunder psykiatrisk). Hvis levetiracetam tidligere er blevet prøvet, men siden det er trukket tilbage, vil årsagen til dets seponering blive noteret.

Når det er muligt, vil det gennemsnitlige antal anfald pr. måned blive beregnet ud fra anfaldsdagbogen (hvis deltageren udfylder mindst 30 dages data). Dette vil ske efter deres rekruttering til undersøgelsen, men før påbegyndelsen af ​​BRV, hvor efterforskerne forventer, at der vil være en forsinkelse. Hvis mindst 30 dages baseline-anfaldshyppighed ikke registreres prospektivt, vil analyserne blive udført ved hjælp af den retrospektivt indsamlede frekvens registreret i baseline-dataspørgeskemaet.

Brief Irritability Test (BITe), Generalized Anxiety Disorder - 7 (GAD-7) skalaen, Neurological Disorders Depression Inventory (NDDI-E) skalaen og Quality of Life Inventory i Epilepsi-10 (QOLIE-10) skalaen vil blive brugt at måle henholdsvis irritabilitet, angst, depression og livskvalitet. Engelsk- og fransksprogede versioner af disse spørgeskemaer er blevet valideret, bortset fra BITe, som kun er valideret på engelsk. Efterforskerne vil følge standard tværkulturelle metoder for at skabe en fransksproget version af BITe. Den originale engelske version vil blive oversat til fransk af en professionel oversætter. En anden oversætter, blindet over for det originale engelsksprogede instrument, vil tilbageoversætte det nye fransksprogede instrument til engelsk. En undersøgelsesforsker, der taler flydende både engelsk og fransk, vil derefter sammenligne dokumenterne for at sikre, at de forskellige versioner stemmer overens.

Bivirkninger vil blive registreret af lægen, spontant rapporteret af deltageren eller som svar på et standardiseret spørgsmål. Hver deltager vil blive stillet det standardiserede spørgsmål "Siden starten af ​​brivaracetam, er der ændret noget ved dit helbred?" For hver rapporteret bivirkning vil lægen vurdere, om den er mild (dvs. ikke forstyrrer deres daglige liv), moderat (dvs. nogle gange forstyrrer deres daglige liv), eller alvorlige (dvs. det meste af tiden forstyrrer deres dagligdag). Lægen vil vurdere, om den negative virkning er usandsynlig, muligvis eller sandsynligvis relateret til BRV. Denne metode til vurdering af bivirkninger er baseret på dem, der blev brugt i fase IV-forsøg med levetiracetam.

Undersøg prøvestørrelsesberegning:

Elleve deltagere er tilstrækkelige til at identificere en gennemsnitlig procentvis reduktion af anfald på 20 % [standardafvigelse (SD): 15], mellem baseline versus 3- og 6-måneders opfølgninger, ved brug af ANCOVA til gentagne målinger. Derudover er 76 deltagere tilstrækkelige til at identificere en gennemsnitlig procentvis anfaldsforskel på 5 % mellem 3- og 6-måneders opfølgningerne [dvs. 25 % (SD: 15) mod 20 % (SD: 15)], ved brug af parret elevs T-test. Disse stikprøvestørrelsesberegninger antager en styrke på 90 %, ingen korrelation mellem baseline- og opfølgningsparametrene, men en 80 % korrelation mellem 3- og 6-måneders opfølgninger, og bruger et signifikansniveau på 0,05.

Efter de ti hændelser pr. variabel-regel er 115 deltagere tilstrækkelige til at konstruere gyldige logistiske regressionsmodeller for andelen af ​​individer med mindst 50 % fald i anfaldshyppigheden, forudsat inklusion af fire uafhængige variable [opfølgningstiming (dvs. baseline, 3 måneder eller 6 måneder), alder, køn, antal baseline AED'er] og en forventet prævalens på 40 % af deltagerne med mindst 50 % fald i anfaldshyppigheden. Bemærk, at de ti hændelser pr. variabel regel af nogle anses for at være alt for konservative.

Den forventede effektivitet af BRV er baseret på de samlede fase III forsøgsdata.

Stratificerede analyser er planlagt, og for at sikre tilstrækkelig stikprøvestørrelse er vores mål 200 deltagere.

Undersøg statistiske metoder:

Effektivitetsanalyserne vil være begrænset til deltagere med mindst tre måneders opfølgningsdata under behandlingen. BRV-tolerabilitetsanalyserne vil blive udført hos alle deltagere, der modtog mindst én dosis BRV.

Gennemsnitlig procentændring i månedlig (30 dage) anfaldshyppighed [95 % konfidensinterval (95 % CI)] vil blive sammenlignet mellem baseline-, 3- og 6-måneders besøg med ANCOVA til gentagne målinger. Det samme vil blive brugt til at sammenligne BITe-, GAD-7-, NDDI-E- og QOLIE-10-resultater. Til analysen af ​​disse kontinuerlige resultater vil normaliteten blive bekræftet med visuel inspektion af histogrammer. Hvis normaliteten ikke er opfyldt, vil dataene blive transformeret til at opfylde normaliteten, eller efterforskerne vil beregne medianestimater og bruge ikke-parametriske tests. Efterforskerne vil måle sammenhængen mellem starten af ​​BRV og den gennemsnitlige sandsynlighed for, at deltagerne oplever mindst 50 % fald i anfaldshyppigheden (95 % CI) ved baseline, 3- og 6-måneders besøg ved hjælp af betinget logistisk regression. Det samme vil blive brugt til at vurdere sammenhængen mellem BRV og sandsynligheden for, at deltagerne er anfaldsfrie (95 % CI). Efterforskerne vil kontrollere for følgende potentielt forvirrende variabler: køn, alder og antallet af baseline AED'er.

Undersøgerne vil stratificere analyser efter BRV-startdosis (≥ 100 mg/dag versus < 100 mg/dag), epilepsitype, tidligere eller samtidig brug af levetiracetam (versus ikke) og brug af en retrospektiv (versus prospektivt) indsamlet baseline data om anfaldsfrekvens. Følsomhedsanalyser vil omfatte: udelukkelse af enhver deltager, hvor der skete ændringer til en anden AED i løbet af undersøgelsesperioden; udelukkelse af enhver deltager, hvis baseline gennemsnitlige anfaldshyppighed var mindre end 4 anfald om måneden.

Efterforskerne vil beskrivende vurdere tolerabilitet, målt ved de rapporterede negative virkninger. Den gennemsnitlige varighed af BRV-brug, fordelingen af ​​anfaldstyper (baseline, versus 3 måneder og 6 måneder) og årsagen (hvis nogen) til BRV-seponering vil også blive præsenteret beskrivende.

Statistiske analyser vil blive udført ved brug af STATA/SE, version 12.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). Statistisk signifikans vil blive defineret som en p-værdi < 0,05.