Brivarasetaami: potentiaalinen ja monikeskusinen markkinoille saattamisen jälkeinen havainnointitutkimus

Tutkimuksen johdanto/perustelut:

Brivarasetaami (BRV) on uusi epilepsialääke (AED), jonka Health Canada hyväksyi maaliskuussa 2016 aikuisten fokaalisen epilepsian lisähoitoon. Kolme vaiheen III kliinistä tutkimusta (satunnaistettu, sokkoutettu ja lumekontrolloitu) ovat vahvistaneet sen tehokkuuden hyväksyttävällä haittavaikutusprofiililla. Vaikka satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset edustavat kultastandardia interventioiden tehokkuuden mittaamisessa, näiden löydösten yleistettävyys tavanomaiseen kliiniseen käytäntöön on edelleen epävarmaa. Nämä kysymykset johtuvat osittain keskeisten tutkimusten suunnittelun tietyistä näkökohdista. Näitä ovat: a) osallistuminen rajoitettiin henkilöihin, joilla oli usein fokaalisia kohtauksia (vähintään kahdeksan kohtausta kahdeksan viikon perusjakson aikana), joilla oli tai ei ollut sekundaarista yleistymistä ja joita oli jo hoidettu 1 tai 2 AED:llä; b) poissuljettiin alle 16-vuotiaat ja yli 70-vuotiaat (80 vuotta yhdessä tutkimuksessa) sekä henkilöt, joilla oli aivokasvaimia, psykogeenisiä ei-epileptisiä kohtauksia tai status epilepticus edellisten 12 kuukauden aikana; d) BRV otettiin käyttöön kiinteinä annoksina ilman titrausjaksoa; ja e) hoitojakso rajoitettiin 12 viikkoon. Kaikkiin kliinisiin tutkimuksiin liittyy edelleen kysymyksiä siitä, mikä vaikutus paikallisella kliinisellä käytännöllä ja korvausmalleilla voi olla interventioiden tehokkuuteen (todellisen elämän tehokkuuden mitta, joka ottaa huomioon esimerkiksi vaatimusten noudattamatta jättämisen). Kliinisissä kokeissa on myös suuri Hawthorne-ilmiön riski, jossa osallistujat muuttavat käyttäytymistään (esim. lisääntynyt noudattaminen), koska tiedetään, että niitä noudatetaan.

Kanada on yksi ensimmäisistä maista, jossa BRV kaupallistettiin. Tämä antaa tutkijoille tärkeän mahdollisuuden suorittaa prospektiivinen havaintotutkimus BRV:n tehokkuuden ja siedettävyyden selvittämiseksi rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä.

Opintojen päätavoite:

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida BRV:n tehokkuutta epilepsian lisähoitona.

Toissijaiset opinnot:

Tämän tutkimuksen toissijaisena tavoitteena on arvioida BRV:n siedettävyyttä epilepsian lisähoitona.

Osallistujien rekrytointi:

Tämä on prospektiivinen ja monikeskustutkimus markkinoille tulon jälkeen. Havaintotutkimuksena tutkimuksen tutkijat eivät määritä, ketkä henkilöt saavat BRV:tä eivätkä miten se määrätään. Tutkimuksen tutkijoilla ei ole minkäänlaista roolia BRV:n tarjoamisessa tutkimukseen osallistuneille.

Tiedot kerätään osallistujilta kolmen kliinisen käynnin aikana heidän säännöllisen hoitavan lääkärinsä (MD) luona. Nämä ovat peruskäynti, 3 kuukauden käynti (kolme kuukautta BRV:n aloittamisen jälkeen) ja 6 kuukauden käynti. Peruskäynti on säännöllinen kliininen käynti, jossa lääkäri päättää aloittaa BRV:n potilaallaan. Lääkäri kysyy potilaalta, onko hän kiinnostunut osallistumaan ehdotettuun tutkimukseen. Jos tarjous hyväksytään, tutkimusassistentti (RA) hyväksyy henkilön. Perustietokyselylomakkeen täyttää MD osallistujan panoksista. Tämän jälkeen osallistuja täyttää neljä kyselylomaketta mitatakseen ärtyneisyyttä, ahdistusta, masennusta ja elämänlaatua. Tutkimukseen osallistuneelle annetaan kohtauspäiväkirja ja häntä pyydetään kirjaamaan kohtauksensa. Kolmen kuukauden käynnin aikana lääkäri kirjaa kohtausten esiintymistiheyden (mieluiten kohtauspäiväkirjan perusteella, mutta arvioitiin tarvittaessa takautuvasti) ja kaikki osallistujan ilmoittamat haittavaikutukset. Osallistuja suorittaa 3 kuukauden ärtyneisyys-, ahdistuneisuus-, masennus- ja elämänlaatumittaukset. 3 kuukauden käynnillä kerätyt tiedot kerätään uudelleen 6 kuukauden käynnillä.

Tutkimus on suunniteltu 10 rekrytointipaikkaan eri puolilla Kanadaa. Tri Mark Keezer (Université de Montréal) on tutkimuksen päätutkija. Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) on ensisijainen tutkimuspaikka. Véronique Cloutier (CHUM) on ensisijainen opintojen koordinaattori.

Tutkimuksen turvallisuuden päätepisteet:

Tämä on havainnointitutkimus. Tutkijat sisällyttävät kuitenkin osallistujan suostumuslomakkeeseen lausunnon, jossa todetaan: "Health Canada on hyväksynyt brivarasetaamin aikuisten fokaalisten epileptisten kohtausten adjuvanttihoitoon. Sitä ei tällä hetkellä ole hyväksytty yleistyneen epilepsian eikä lasten epilepsian hoitoon. Brivarasetaamin turvallisuudesta raskauden ja imetyksen aikana ei ole tietoa." Jos tämän tutkimuksen aikana tutkijat saavat tietoja, jotka voivat olla merkityksellisiä osallistujan terveyden kannalta, tutkijat ilmoittavat siitä välittömästi tutkimuksen osallistujalle ja hänen lääkärilleen.

Tutkimuskohtaiset arvioinnit/instrumentit/asteikot:

Perustietokyselyyn kerätään seuraavat osallistujatiedot: ikä, sukupuoli, epilepsian puhkeamisen ikä, epilepsian tyyppi ja etiologia, kohtaustyypit ja keskimääräinen kohtausten esiintymistiheys edellisen kuukauden ajalta, tällä hetkellä käytetyn AED:n nimi. ja aiemmin kokeiltu ja aiempi sairaushistoria (mukaan lukien psykiatriset sairaudet). Jos levetirasetaamia on kokeiltu aiemmin, mutta se on lopetettu, sen käytön lopettamisen syy merkitään muistiin.

Jos mahdollista, kohtausten keskimääräinen kuukausimäärä lasketaan kohtauspäiväkirjasta (jos osallistuja täyttää vähintään 30 päivän tiedot). Tämä tapahtuu sen jälkeen, kun heidät on värvätty tutkimukseen, mutta ennen BRV:n aloittamista, jolloin tutkijat odottavat viivästymistä. Jos vähintään 30 vuorokautta lähtötilanteen kohtausten esiintymistiheydestä ei tallenneta prospektiivisesti, analyysit suoritetaan käyttämällä takautuvasti kerättyä esiintymistiheyttä, joka on kirjattu perustietokyselyyn.

Käytössä on lyhyt ärtyneisyystesti (Bite), yleistynyt ahdistuneisuushäiriö - 7 (GAD-7), neurologisten häiriöiden masennuskartoitus (NDDI-E) ja elämänlaatukartoitus epilepsia-10 (QOLIE-10) -asteikolla. mittaamaan ärtyneisyyttä, ahdistusta, masennusta ja elämänlaatua. Näiden kyselylomakkeiden englannin- ja ranskankieliset versiot on validoitu, paitsi BITe, joka on validoitu vain englanniksi. Tutkijat noudattavat tavanomaisia ​​kulttuurienvälisiä menetelmiä luodakseen ranskankielisen version BITe:stä. Ammattikääntäjä kääntää alkuperäisen englanninkielisen version ranskaksi. Toinen kääntäjä, joka on sokaissut alkuperäisen englanninkielisen instrumentin, kääntää uuden ranskankielisen instrumentin takaisin englanniksi. Yksi tutkimuksen tutkija, joka puhuu sujuvasti sekä englantia että ranskaa, vertaa sitten asiakirjoja varmistaakseen, että eri versiot ovat yhdenmukaisia.

MD kirjaa haitalliset vaikutukset, osallistuja ilmoittaa ne spontaanisti tai vastauksena standardoituun kysymykseen. Jokaiselta osallistujalta kysytään standardikysymys "Onko terveytesi muuttunut brivarasetaamin aloittamisen jälkeen?" Jokaisesta raportoidusta haittavaikutuksesta lääkäri arvioi, onko se lievä (ts. ei häiritse heidän jokapäiväistä elämäänsä), kohtalainen (ts. joskus häiritsee heidän jokapäiväistä elämäänsä) tai vakava (esim. suurimman osan ajasta häiritsee heidän jokapäiväistä elämäänsä). Lääkäri arvioi, onko haittavaikutus epätodennäköinen, mahdollinen tai todennäköisesti liittyy BRV:hen. Tämä haittavaikutusten arviointimenetelmä on mallinnettu levetirasetaamin IV vaiheen tutkimuksissa käytettyjen menetelmien kanssa.

Tutkimusotoksen koon laskeminen:

Yksitoista osallistujaa riittää tunnistamaan kohtausten keskimääräisen prosentuaalisen vähenemisen 20 % [standardipoikkeama (SD): 15] lähtötilanteen välillä verrattuna 3 ja 6 kuukauden seurantaan, käyttämällä ANCOVAa toistuviin mittauksiin. Lisäksi 76 osallistujaa riittää tunnistamaan kohtausten keskimääräisen prosentuaalisen eron 5 % 3 ja 6 kuukauden seurannan välillä [ts. 25 % (SD: 15) vs. 20 % (SD: 15)] käyttäen parillista opiskelijan T-testiä. Näissä otoskokolaskelmissa oletetaan 90 %:n potenssia, eikä perustaso- ja seurantaparametrien välillä ole korrelaatiota, mutta 80 %:n korrelaatio 3 ja 6 kuukauden seurannan välillä ja käytetään merkitsevyystasoa 0,05.

Kymmenen tapahtumaa muuttujaa kohden sääntöä noudattaen 115 osallistujaa riittää rakentamaan validit logistiset regressiomallit niiden yksilöiden osuudelle, joiden kohtausten esiintymistiheys on laskenut vähintään 50 %, olettaen, että neljä riippumatonta muuttujaa sisällytetään [seuranta-ajoitus (ts. lähtötilanne, 3 kuukautta tai 6 kuukautta), ikä, sukupuoli, lähtötilanteen AED:ien lukumäärä] ja odotettu esiintyvyys 40 % osallistujista ja kohtausten esiintymistiheys on vähentynyt vähintään 50 %. On huomattava, että joidenkin mielestä kymmenen tapahtumaa muuttujaa kohti ovat liian konservatiivisia.

BRV:n odotettu teho perustuu yhdistettyihin vaiheen III tutkimustietoihin.

Suunnittelemme ositettuja analyysejä, joten riittävän otoskoon takaamiseksi tavoitteemme on 200 osallistujaa.

Tutkimustilastomenetelmät:

Tehokkuusanalyysit rajoitetaan osallistujiin, joilla on vähintään kolmen kuukauden hoidon seurantatiedot. BRV:n siedettävyysanalyysit tehdään kaikille osallistujille, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen BRV:tä.

Keskimääräistä prosentuaalista muutosta kuukausittaisessa (30 päivää) kohtaustaajuudessa [95 % luottamusväli (95 % CI)] verrataan lähtötilanteen, 3 ja 6 kuukauden käyntien välillä käyttäen ANCOVAa toistuviin mittauksiin. Samaa käytetään vertaamaan BITe-, GAD-7-, NDDI-E- ja QOLIE-10-pisteitä. Näiden jatkuvien tulosten analysointia varten normaalius vahvistetaan histogrammien silmämääräisellä tarkastuksella. Jos normaalius ei täyty, tiedot muunnetaan vastaamaan normaalia tai tutkijat laskevat mediaaniestimaatit ja käyttävät ei-parametrisia testejä. Tutkijat mittaavat yhteyttä BRV:n alkamisen ja sen osallistujien keskimääräisen todennäköisyyden välillä, että kohtausten esiintymistiheys pienenee vähintään 50 % (95 % CI) lähtötilanteessa, 3 ja 6 kuukauden käyntien aikana käyttämällä ehdollista logistista regressiota. Samaa käytetään arvioitaessa BRV:n ja sen todennäköisyyden välillä, että osallistujat ovat kohtauksettomia (95 % CI). Tutkijat valvovat seuraavia mahdollisesti hämmentäviä muuttujia: sukupuoli, ikä ja lähtötilanteen AED-määrä.

Tutkijat jakavat analyysit BRV-aloitusannoksen (≥ 100 mg/vrk vs. < 100 mg/vrk), epilepsiatyypin, levetirasetaamin aiemman tai samanaikaisen käytön (verrattuna ei) ja takautuvasti (versusprospektiivisesti) kerätyn lähtötason mukaan. kohtausten tiheystiedot. Herkkyysanalyysit sisältävät: jokaisen osallistujan poissulkemisen, jos tutkimusjakson aikana on tapahtunut muutoksia toiseen AED-laitteeseen; kaikkien sellaisten osallistujien poissulkeminen, joiden lähtötilanteen keskimääräinen kohtausten esiintymistiheys oli alle 4 kohtausta kuukaudessa.

Tutkijat arvioivat siedettävyyden kuvailevasti raportoiduilla haittavaikutuksilla mitattuna. BRV-käytön keskimääräinen kesto, kohtaustyyppien jakautuminen (perustilanne verrattuna 3 kuukauteen ja 6 kuukauteen) ja BRV-hoidon lopettamisen syy (jos sellainen on) esitetään myös kuvailevasti.

Tilastolliset analyysit suoritetaan käyttämällä STATA/SE:tä, versiota 12.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). Tilastollinen merkitsevyys määritellään p-arvoksi < 0,05.