Brivaracetam: prospektivní a multicentrická postmarketingová observační studie

Úvod/zdůvodnění studie:

Brivaracetam (BRV) je nové antiepileptikum (AED) schválené v březnu 2016 organizací Health Canada pro doplňkovou léčbu fokální epilepsie u dospělých. Tři klinické studie fáze III (randomizované, zaslepené a placebem kontrolované) potvrdily jeho účinnost s přijatelným profilem nežádoucích účinků. Zatímco randomizované kontrolované studie představují zlatý standard v měření účinnosti intervence, zobecnitelnost těchto zjištění na obvyklou klinickou praxi zůstává nejistá. Tyto otázky jsou částečně způsobeny určitými aspekty návrhu klíčových studií. Ty zahrnují: a) účast byla omezena na jedince s častými fokálními záchvaty (alespoň osm záchvatů během osmitýdenního výchozího období), se sekundární generalizací nebo bez ní, kteří již byli léčeni 1 nebo 2 AED; b) byli vyloučeni jedinci mladší 16 let a starší 70 let (80 let v jedné studii), stejně jako jedinci s cerebrálními novotvary, psychogenními neepileptickými záchvaty nebo status epilepticus během předchozích 12 měsíců; d) BRV byl zaveden ve fixních dávkách bez období titrace; a e) doba léčení byla omezena na 12 týdnů. Nedílnou součástí každé klinické studie zůstává otázka, jaký vliv může mít místní klinická praxe a způsoby úhrady na účinnost intervence (měřítko účinnosti v reálném životě, které bere v úvahu problémy, jako je nedodržování předpisů). Vysoké riziko Hawthornova efektu jsou také u klinických studií, kde účastníci modifikují své chování (např. zvýšené dodržování) díky vědomí, že jsou dodržovány.

Kanada je jednou z prvních zemí, kde byl BRV komercializován. To umožňuje výzkumníkům důležitou příležitost provést prospektivní observační studii ke stanovení účinnosti a snášenlivosti BRV v běžné klinické praxi.

Primární studijní cíl:

Primárním cílem této studie je zhodnotit účinnost BRV jako doplňkové léčby u epilepsie.

Cíle sekundárního studia:

Sekundárním cílem této studie je zhodnotit snášenlivost BRV jako doplňkové léčby u epilepsie.

Nábor účastníků:

Toto je prospektivní a multicentrická postmarketingová observační studie. Jako observační studie nebudou vyšetřovatelé studie určovat, kteří jedinci dostávají BRV, ani jak je předepisován. Vyšetřovatelé studie nebudou mít žádnou roli při poskytování BRV zapsaným účastníkům studie.

Data budou sbírána od účastníků během tří klinických návštěv u jejich běžného ošetřujícího lékaře (MD). Bude to základní návštěva, 3měsíční návštěva (tři měsíce po zahájení BRV) a 6měsíční návštěva. Základní návštěva bude pravidelně plánovaná klinická návštěva, kde se MD rozhodne zahájit u svého pacienta BRV. Pacient bude dotázán svým MD, zda má zájem zúčastnit se navrhované studie. Pokud je nabídka přijata, jedinec obdrží souhlas výzkumného asistenta (RA). Dotazník základních údajů vyplní MD se vstupem účastníka. Účastník poté vyplní čtyři dotazníky k měření výchozí podrážděnosti, úzkosti, deprese a kvality života. Účastník studie obdrží deník záchvatů a požádán, aby prospektivně zaznamenal své záchvaty. Při 3měsíční návštěvě lékař zaznamená frekvenci záchvatů (nejlépe na základě záchvatového deníku, ale v případě potřeby zpětně posouzeno) a jakékoli nežádoucí účinky hlášené účastníkem. Účastník absolvuje 3měsíční měření podrážděnosti, úzkosti, deprese a kvality života. Údaje shromážděné při 3měsíční návštěvě budou znovu shromážděny při 6měsíční návštěvě.

Studie je plánována pro 10 náborových pracovišť po celé Kanadě. Dr. Mark Keezer (Université de Montréal) je hlavním řešitelem studie. Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) je primárním místem studie. Véronique Cloutier (CHUM) je hlavní koordinátorkou studie.

Cílové body bezpečnosti studie:

Toto je pozorovací studie. Vyšetřovatelé však do formuláře souhlasu účastníka zahrnou prohlášení, v němž bude uvedeno: „Brivaracetam je schválen organizací Health Canada pro adjuvantní léčbu fokálních epileptických záchvatů u dospělých. V současné době není schválen pro léčbu generalizovaných epilepsií ani epilepsie u dětí. Neexistují žádné údaje o bezpečnosti brivaracetamu během těhotenství a kojení." Pokud se během této studie zkoušející zjistí nějaké informace, které by mohly být relevantní pro zdraví účastníka, zkoušející to okamžitě sdělí účastníkovi studie a jeho MD.

Studujte konkrétní hodnocení/nástroje/škály:

Dotazník základních údajů bude shromažďovat následující údaje o účastnících: věk, pohlaví, věk propuknutí epilepsie, typ a etiologie epilepsie, typ(y) záchvatů a průměrná frekvence záchvatů za předchozí měsíc, název aktuálně používaných AED a dříve souzený a anamnéza (včetně psychiatrické). Pokud byl levetiracetam dříve zkoušen, ale poté, co byl vysazen, bude uveden důvod jeho vysazení.

Je-li to možné, základní průměrný počet záchvatů za měsíc se vypočítá z deníku záchvatů (pokud účastník vyplní údaje alespoň za 30 dní). K tomu dojde po jejich náboru do studie, ale před zahájením BRV, kde výzkumníci očekávají, že dojde ke zpoždění. Pokud není prospektivně zaznamenána alespoň 30denní výchozí frekvence záchvatů, budou analýzy provedeny pomocí retrospektivně shromážděné frekvence zaznamenané v dotazníku výchozích údajů.

Použije se krátký test dráždivosti (BITe), škála generalizovaná úzkostná porucha - 7 (GAD-7), škála inventáře deprese neurologických poruch (NDDI-E) a škála inventáře kvality života u epilepsie-10 (QOLIE-10). k měření podrážděnosti, úzkosti, deprese a kvality života. Anglické a francouzské verze těchto dotazníků byly ověřeny, kromě BITe, který byl ověřen pouze v angličtině. Vyšetřovatelé budou postupovat podle standardních mezikulturních metod, aby vytvořili francouzskou verzi BITe. Původní anglická verze bude přeložena do francouzštiny profesionálním překladatelem. Druhý překladatel, slepý k původnímu anglicky psanému nástroji, přeloží zpětně nový francouzskojazyčný nástroj do angličtiny. Jeden zkoušející, který hovoří plynně anglicky i francouzsky, pak dokumenty porovná, aby se ujistil, že různé verze jsou shodné.

Nežádoucí účinky budou zaznamenány MD, spontánně hlášeny účastníkem nebo jako odpověď na standardizovanou otázku. Každému účastníkovi bude položena standardizovaná otázka "Změnilo se něco na vašem zdraví od začátku brivaracetamu?" U každého hlášeného nežádoucího účinku MD posoudí, zda je mírný (tj. nezasahuje do jejich každodenního života), střední (tj. někdy zasahuje do jejich každodenního života), nebo je závažná (tj. většinou zasahuje do jejich každodenního života). MD posoudí, zda je nepříznivý účinek nepravděpodobný, možná nebo pravděpodobně souvisí s BRV. Tato metoda hodnocení nežádoucích účinků je modelována podle metod používaných ve studiích fáze IV s levetiracetamem.

Výpočet velikosti vzorku studie:

Jedenáct účastníků postačuje k identifikaci průměrného procentuálního snížení záchvatů o 20 % [směrodatná odchylka (SD): 15], mezi výchozí hodnotou oproti 3- a 6měsíčnímu sledování, pomocí ANCOVA pro opakovaná měření. Navíc 76 účastníků postačuje k identifikaci průměrného procentuálního rozdílu záchvatů 5 % mezi 3 a 6 měsíčním sledováním [tj. 25 % (SD: 15) versus 20 % (SD: 15)] pomocí párového studentova T-testu. Tyto výpočty velikosti vzorku předpokládají mocninu 90 %, žádnou korelaci mezi výchozím stavem a parametry následného sledování, ale 80% korelaci mezi sledováním po 3 a 6 měsících as použitím hladiny významnosti 0,05.

Podle pravidla deseti událostí na proměnnou stačí 115 účastníků k vytvoření platných logistických regresních modelů pro podíl jedinců s alespoň 50% snížením frekvence záchvatů za předpokladu zahrnutí čtyř nezávislých proměnných [načasování sledování (tj. výchozí hodnota, 3 měsíce nebo 6 měsíců), věk, pohlaví, počet výchozích AED] a očekávaná prevalence 40 % účastníků s alespoň 50% snížením frekvence záchvatů. Je třeba poznamenat, že deset událostí na pravidlo proměnné je některými považováno za příliš konzervativní.

Očekávaná účinnost BRV je založena na shromážděných údajích ze studie fáze III.

Plánujeme stratifikované analýzy, a tak abychom zaručili dostatečnou velikost vzorku, naším cílem je 200 účastníků.

Studujte statistické metody:

Analýzy účinnosti budou omezeny na účastníky s alespoň tříměsíčními údaji o následné léčbě. Analýza snášenlivosti BRV bude provedena u všech účastníků, kteří dostali alespoň jednu dávku BRV.

Průměrná procentní změna v měsíční (30denní) frekvenci záchvatů [95% interval spolehlivosti (95% CI)] bude porovnána mezi výchozími, 3- a 6měsíčními návštěvami pomocí ANCOVA pro opakovaná měření. Totéž bude použito k porovnání skóre BITe, GAD-7, NDDI-E a QOLIE-10. Pro analýzu těchto průběžných výsledků bude normalita potvrzena vizuální kontrolou histogramů. Pokud normalita není splněna, data budou transformována tak, aby odpovídala normalitě, nebo výzkumníci vypočítají odhady mediánu a použijí neparametrické testy. Vyšetřovatelé změří spojitost mezi začátkem BRV a průměrnou pravděpodobností účastníků, kteří zaznamenají alespoň 50% pokles frekvence záchvatů (95% CI) při výchozích, 3- a 6měsíčních návštěvách pomocí podmíněné logistické regrese. Totéž bude použito k posouzení souvislosti mezi BRV a pravděpodobností, že účastníci budou bez záchvatů (95% CI). Vyšetřovatelé budou kontrolovat následující potenciálně matoucí proměnné: pohlaví, věk a počet výchozích AED.

Vyšetřovatelé stratifikují analýzy podle počáteční dávky BRV (≥ 100 mg/den oproti < 100 mg/den), typu epilepsie, předchozího nebo současného užívání levetiracetamu (proti ne) a použití retrospektivně (oproti prospektivně) shromážděných výchozích hodnot údaje o frekvenci záchvatů. Analýzy citlivosti budou zahrnovat: vyloučení jakéhokoli účastníka, u kterého došlo během období studie ke změnám na jiném AED; vyloučení jakéhokoli účastníka, jehož výchozí průměrná frekvence záchvatů byla nižší než 4 záchvaty za měsíc.

Vyšetřovatelé deskriptivně posoudí snášenlivost, měřenou na základě hlášených nežádoucích účinků. Popisně bude také uvedena průměrná délka užívání BRV, rozdělení typů záchvatů (výchozí hodnota, versus 3 měsíce a 6 měsíců) a důvod (pokud existuje) pro přerušení BRV.

Statistické analýzy budou provedeny pomocí STATA/SE, verze 12.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). Statistická významnost bude definována jako p-hodnota < 0,05.