Brivaracetam: un estudio observacional poscomercialización prospectivo y multicéntrico

Introducción/justificación del estudio:

Brivaracetam (BRV) es un nuevo fármaco antiepiléptico (FAE) aprobado en marzo de 2016 por Health Canada para el tratamiento adyuvante de la epilepsia focal en adultos. Tres ensayos clínicos de fase III (aleatorizados, ciegos y controlados con placebo) han confirmado su eficacia con un perfil de efectos adversos aceptable. Si bien los ensayos controlados aleatorios representan el estándar de oro para medir la eficacia de la intervención, la generalización de estos hallazgos a la práctica clínica habitual sigue siendo incierta. Estas preguntas se deben en parte a ciertos aspectos del diseño de los estudios fundamentales. Estos incluyen: a) la participación se limitó a personas con convulsiones focales frecuentes (al menos ocho convulsiones durante un período de referencia de ocho semanas), con o sin generalización secundaria que ya fueron tratados con 1 o 2 AED; b) se excluyeron los menores de 16 años y mayores de 70 años (80 años en un estudio), así como los individuos con neoplasias cerebrales, crisis psicógenas no epilépticas o estado epiléptico en los últimos 12 meses; d) BRV se introdujo a dosis fijas sin período de titulación; ye) el período de tratamiento se limitó a 12 semanas. Inherente a cualquier ensayo clínico, quedan preguntas sobre qué efecto pueden tener la práctica clínica local y los patrones de reembolso en la efectividad de la intervención (una medida de la eficacia en la vida real que considera problemas como el incumplimiento). Los ensayos clínicos también tienen un alto riesgo de sufrir el efecto Hawthorne, en el que los participantes modifican su comportamiento (p. mayor cumplimiento) debido al conocimiento de que se observan.

Canadá es uno de los primeros países donde se comercializó BRV. Esto brinda una oportunidad importante para que los investigadores lleven a cabo un estudio observacional prospectivo para establecer la eficacia y tolerabilidad de BRV en la práctica clínica habitual.

Objetivo principal del estudio:

El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de BRV como tratamiento adyuvante en la epilepsia.

Objetivo(s) secundario(s) de estudio:

El objetivo secundario de este estudio es evaluar la tolerabilidad de BRV como tratamiento adyuvante en la epilepsia.

Reclutamiento de participantes:

Se trata de un estudio observacional poscomercialización prospectivo y multicéntrico. Como estudio de observación, los investigadores del estudio no determinarán qué personas reciben BRV ni cómo se prescribe. Los investigadores del estudio no tendrán ningún papel en proporcionar BRV a los participantes del estudio inscritos.

Se recopilarán datos de los participantes durante tres visitas clínicas con su médico tratante habitual (MD). Estas serán la visita inicial, la visita de los 3 meses (tres meses después del inicio de BRV) y la visita de los 6 meses. La visita inicial será la visita clínica programada regularmente en la que el médico decidirá comenzar la BRV en su paciente. Su médico le preguntará al paciente si está interesado en participar en el estudio propuesto. Si se acepta la oferta, el individuo será consentido por el asistente de investigación (RA). El cuestionario de datos de referencia será completado por el MD, con el aporte del participante. Luego, el participante completará los cuatro cuestionarios para medir la irritabilidad, la ansiedad, la depresión y la calidad de vida de referencia. Al participante del estudio se le entregará un diario de convulsiones y se le pedirá que registre prospectivamente sus convulsiones. En la visita de los 3 meses, el médico registrará la frecuencia de las convulsiones (preferiblemente con base en el diario de convulsiones, pero evaluado retrospectivamente si es necesario) y cualquier efecto adverso informado por el participante. El participante completará las medidas de irritabilidad, ansiedad, depresión y calidad de vida de 3 meses. Los datos recopilados en la visita de los 3 meses se volverán a recopilar en la visita de los 6 meses.

El estudio está planificado para 10 sitios de reclutamiento en todo Canadá. El Dr. Mark Keezer (Universidad de Montreal) es el investigador principal del estudio. El Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) es el sitio de estudio principal. Véronique Cloutier (CHUM) es la principal coordinadora del estudio.

Estudie los puntos finales de seguridad:

Este es un estudio observacional. Sin embargo, los investigadores incluirán una declaración en el formulario de consentimiento del participante que indique que "Brivaracetam está aprobado por Health Canada para el tratamiento adyuvante de las convulsiones epilépticas focales en adultos. Actualmente no está aprobado para el tratamiento de epilepsias generalizadas ni epilepsia en niños. No hay datos sobre la seguridad de brivaracetam durante el embarazo y durante la lactancia". Si durante este estudio los investigadores obtienen alguna información que pueda ser relevante para la salud del participante, los investigadores se lo comunicarán de inmediato al participante del estudio y a su médico.

Estudiar evaluaciones/instrumentos/escalas específicas:

El cuestionario de datos de referencia recopilará los siguientes datos de los participantes: edad, sexo, edad de inicio de la epilepsia, tipo y etiología de la epilepsia, tipo(s) de convulsiones y frecuencia media de las convulsiones durante el mes anterior, nombre de los DEA utilizados actualmente y probado previamente, y antecedentes médicos (incluidos los psiquiátricos). Si se probó levetiracetam anteriormente pero se retiró desde entonces, se anotará el motivo de su interrupción.

Cuando sea posible, el número medio de convulsiones de referencia por mes se calculará a partir del diario de convulsiones (si el participante completa al menos 30 días de datos). Esto ocurrirá después de su reclutamiento en el estudio pero antes del inicio de BRV, donde los investigadores esperan que haya un retraso. Si no se registran prospectivamente al menos 30 días de frecuencia de convulsiones de referencia, los análisis se realizarán utilizando la frecuencia recopilada retrospectivamente registrada en el cuestionario de datos de referencia.

Se utilizará el Test Breve de Irritabilidad (BITe), la escala de Trastorno de Ansiedad Generalizada - 7 (GAD-7), la escala de Inventario de Depresión de Trastornos Neurológicos (NDDI-E) y la escala de Inventario de Calidad de Vida en Epilepsia-10 (QOLIE-10). para medir irritabilidad, ansiedad, depresión y calidad de vida, respectivamente. Se han validado las versiones en inglés y francés de estos cuestionarios, además del BITe, que solo se ha validado en inglés. Los investigadores seguirán métodos transculturales estándar para crear una versión en francés del BITe. La versión original en inglés será traducida al francés por un traductor profesional. Un segundo traductor, ciego al instrumento original en inglés, traducirá de nuevo el nuevo instrumento en francés al inglés. Un investigador del estudio, que habla inglés y francés con fluidez, comparará los documentos para asegurarse de que las diferentes versiones sean concordantes.

Los efectos adversos serán registrados por el médico, informados espontáneamente por el participante o en respuesta a una pregunta estandarizada. A cada participante se le hará la pregunta estandarizada "Desde el inicio del brivaracetam, ¿ha cambiado algo en su salud?" Para cada efecto adverso informado, el MD juzgará si es leve (es decir, no interfiere con su vida diaria), moderado (es decir, a veces interfiere con su vida diaria), o grave (es decir, la mayor parte del tiempo interfiere con su vida diaria). El médico juzgará si el efecto adverso es poco probable, posible o probablemente relacionado con BRV. Este método de evaluación de los efectos adversos se basa en los utilizados en los ensayos de fase IV de levetiracetam.

Cálculo del tamaño de la muestra del estudio:

Once participantes son suficientes para identificar una reducción porcentual media de las convulsiones del 20 % [desviación estándar (SD): 15], entre el inicio versus los seguimientos de 3 y 6 meses, usando ANCOVA para medidas repetidas. Además, 76 participantes son suficientes para identificar una diferencia porcentual media de convulsiones del 5 % entre los seguimientos de 3 y 6 meses [es decir, 25% (SD: 15) versus 20% (SD: 15)], utilizando la prueba T de Student pareada. Estos cálculos del tamaño de la muestra suponen una potencia del 90 %, sin correlación entre los parámetros de referencia y de seguimiento, pero una correlación del 80 % entre los seguimientos de 3 y 6 meses, y utilizan un nivel de significancia de 0,05.

Siguiendo la regla de los diez eventos por variable, 115 participantes son suficientes para construir modelos de regresión logística válidos para la proporción de individuos con al menos una disminución del 50 % en la frecuencia de las crisis, asumiendo la inclusión de cuatro variables independientes [tiempo de seguimiento (es decir, inicial, 3 meses o 6 meses), edad, sexo, número de AED iniciales] y una prevalencia esperada del 40 % de los participantes con al menos una disminución del 50 % en la frecuencia de las convulsiones. Cabe destacar que algunos consideran que la regla de los diez eventos por variable es demasiado conservadora.

La efectividad esperada de BRV se basa en los datos combinados del ensayo de fase III.

Se planean análisis estratificados y, por lo tanto, para garantizar un tamaño de muestra suficiente, nuestro objetivo es de 200 participantes.

Estudiar métodos estadísticos:

Los análisis de efectividad se limitarán a los participantes con al menos tres meses de datos de seguimiento durante el tratamiento. Los análisis de tolerabilidad de BRV se realizarán en todos los participantes que recibieron al menos una dosis de BRV.

Se comparará el cambio porcentual medio en la frecuencia de convulsiones mensuales (30 días) [intervalo de confianza del 95 % (IC del 95 %)] entre las visitas iniciales, a los 3 y a los 6 meses utilizando ANCOVA para medidas repetidas. Lo mismo se utilizará para comparar las puntuaciones de BITe, GAD-7, NDDI-E y QOLIE-10. Para el análisis de estos resultados continuos, la normalidad se confirmará con la inspección visual de los histogramas. Si no se cumple la normalidad, los datos se transformarán para cumplir con la normalidad, o los investigadores calcularán estimaciones medianas y utilizarán pruebas no paramétricas. Los investigadores medirán la asociación entre el inicio de BRV y la probabilidad promedio de que los participantes experimenten una disminución de al menos un 50 % en la frecuencia de las convulsiones (IC del 95 %) en las visitas iniciales, a los 3 y a los 6 meses mediante regresión logística condicional. El mismo se utilizará para evaluar la asociación entre BRV y la probabilidad de que los participantes estén libres de crisis (IC del 95%). Los investigadores controlarán las siguientes variables potencialmente confusoras: sexo, edad y número de AED iniciales.

Los investigadores estratificarán los análisis por dosis inicial de BRV (≥ 100 mg/día frente a < 100 mg/día), tipo de epilepsia, el uso previo o concomitante de levetiracetam (frente a no) y el uso de una línea de base recopilada retrospectivamente (frente a prospectiva). datos de frecuencia de convulsiones. Los análisis de sensibilidad incluirán: la exclusión de cualquier participante en el que se hayan producido cambios a otro DEA durante el período de estudio; la exclusión de cualquier participante cuya frecuencia inicial media de convulsiones fuera inferior a 4 convulsiones por mes.

Los investigadores evaluarán de forma descriptiva la tolerabilidad, medida por los efectos adversos informados. También se presentará de forma descriptiva la duración media del uso de BRV, la distribución de los tipos de convulsiones (línea de base, versus 3 meses y 6 meses) y el motivo (si lo hay) para la suspensión de BRV.

Los análisis estadísticos se realizarán utilizando STATA/SE, versión 12.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, EE. UU.). La significación estadística se definirá como un valor de p < 0,05.