Brivaracetam: um estudo observacional pós-comercialização prospectivo e multicêntrico

Introdução/razão do estudo:

O brivaracetam (BRV) é um novo medicamento antiepiléptico (DAE) aprovado em março de 2016 pela Health Canada para o tratamento adjuvante da epilepsia focal em adultos. Três ensaios clínicos de fase III (randomizados, cegos e controlados por placebo) confirmaram sua eficácia com um perfil aceitável de efeitos adversos. Embora os ensaios clínicos randomizados representem o padrão-ouro na medição da eficácia da intervenção, a generalização desses achados para a prática clínica usual permanece incerta. Essas questões são em parte devido a certos aspectos do desenho dos estudos principais. Estes incluem: a) a participação foi limitada a indivíduos com crises focais frequentes (pelo menos oito crises durante um período basal de oito semanas), com ou sem generalização secundária que já foram tratados com 1 ou 2 DAEs; b) foram excluídos indivíduos com idade inferior a 16 anos e superior a 70 anos (80 anos em um estudo), bem como indivíduos com neoplasias cerebrais, crises não epilépticas psicogênicas ou estado de mal epiléptico nos últimos 12 meses; d) BRV foi introduzido em doses fixas sem período de titulação; e e) o período de tratamento foi limitado a 12 semanas. Inerente a qualquer ensaio clínico, permanecem dúvidas sobre o efeito que a prática clínica local e os padrões de reembolso podem ter na eficácia da intervenção (uma medida de eficácia na vida real que considera questões como a não adesão). Os ensaios clínicos também apresentam alto risco de efeito Hawthorne, em que os participantes modificam seu comportamento (por exemplo, adesão aumentada) pelo conhecimento de que são observados.

O Canadá é um dos primeiros países onde o BRV foi comercializado. Isso permite uma oportunidade importante para os investigadores realizarem um estudo observacional prospectivo para estabelecer a eficácia e a tolerabilidade do BRV na prática clínica de rotina.

Objetivo principal do estudo:

O objetivo principal deste estudo é avaliar a eficácia do BRV como tratamento adjuvante na epilepsia.

Objetivo(s) do estudo secundário:

O objetivo secundário deste estudo é avaliar a tolerabilidade do BRV como tratamento adjuvante na epilepsia.

Recrutamento de participantes:

Este é um estudo observacional pós-comercialização prospectivo e multicêntrico. Como um estudo observacional, os investigadores do estudo não irão determinar quais indivíduos recebem BRV nem como ele é prescrito. Os investigadores do estudo não terão nenhum papel no fornecimento de BRV aos participantes do estudo inscritos.

Os dados serão coletados dos participantes durante três visitas clínicas com seu médico assistente regular (MD). Estas serão a visita inicial, a visita de 3 meses (três meses após o início do BRV) e a visita de 6 meses. A visita inicial será a visita clínica agendada regularmente, na qual o médico decidirá iniciar a BRV em seu paciente. O paciente será questionado por seu médico se está interessado em participar do estudo proposto. Se a oferta for aceita, o indivíduo será consentido pelo assistente de pesquisa (RA). O questionário de dados de linha de base será preenchido pelo MD, com a entrada do participante. O participante então preencherá os quatro questionários para medir a irritabilidade, ansiedade, depressão e qualidade de vida. O participante do estudo receberá um diário de convulsões e será solicitado a registrar prospectivamente suas convulsões. Na visita de 3 meses, o MD registrará a frequência das crises (de preferência com base no diário de crises, mas avaliado retrospectivamente, se necessário) e quaisquer efeitos adversos relatados pelo participante. O participante completará as medidas de irritabilidade, ansiedade, depressão e qualidade de vida de 3 meses. Os dados coletados na visita de 3 meses serão coletados novamente na visita de 6 meses.

O estudo está planejado para 10 locais de recrutamento em todo o Canadá. O Dr. Mark Keezer (Université de Montréal) é o investigador principal do estudo. O Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) é o principal local de estudo. Véronique Cloutier (CHUM) é a principal coordenadora do estudo.

Endpoints de segurança do estudo:

Este é um estudo observacional. Os investigadores incluirão, no entanto, uma declaração no formulário de consentimento do participante afirmando que "Brivaracetam é aprovado pela Health Canada para o tratamento adjuvante de crises epilépticas focais em adultos. Atualmente não está aprovado para o tratamento de epilepsias generalizadas nem epilepsia em crianças. Não existem dados sobre a segurança do brivaracetam durante a gravidez e durante a amamentação." Se durante este estudo houver alguma informação aprendida pelos investigadores que possa ser relevante para a saúde do participante, os investigadores irão comunicá-la imediatamente ao participante do estudo e seu MD.

Estude avaliações/instrumentos/escalas específicos:

O questionário de dados de linha de base coletará os seguintes dados do participante: idade, sexo, idade de início da epilepsia, tipo e etiologia da epilepsia, tipo(s) de crise e frequência média de crise no mês anterior, nome do(s) DEA(s) usado(s) atualmente e previamente tentado, e histórico médico passado (incluindo psiquiátrico). Se o levetiracetam foi tentado anteriormente, mas foi retirado, o motivo de sua descontinuação será anotado.

Quando possível, o número médio de crises por mês será calculado a partir do diário de crises (se o participante completar pelo menos 30 dias de dados). Isso ocorrerá após o recrutamento para o estudo, mas antes do início do BRV, onde os investigadores esperam que haja um atraso. Se pelo menos 30 dias de frequência de convulsão basal não forem registrados prospectivamente, as análises serão realizadas usando a frequência coletada retrospectivamente registrada no questionário de dados de linha de base.

Serão utilizados o Teste Breve de Irritabilidade (BITe), a escala de Transtorno de Ansiedade Generalizada - 7 (GAD-7), a escala de Inventário de Depressão de Distúrbios Neurológicos (NDDI-E) e a escala de Inventário de Qualidade de Vida em Epilepsia-10 (QOLIE-10). para medir irritabilidade, ansiedade, depressão e qualidade de vida, respectivamente. Versões em inglês e francês desses questionários foram validadas, exceto o BITe, que foi validado apenas em inglês. Os investigadores seguirão métodos transculturais padrão para criar uma versão em francês do BITe. A versão original em inglês será traduzida para o francês por um tradutor profissional. Um segundo tradutor, cego para o instrumento original em inglês, fará a retrotradução do novo instrumento em francês para o inglês. Um investigador do estudo, fluente em inglês e francês, comparará os documentos para garantir que as diferentes versões sejam concordantes.

Os efeitos adversos serão registrados pelo MD, relatados espontaneamente pelo participante ou em resposta a uma pergunta padronizada. A cada participante será feita a pergunta padronizada "Desde o início do brivaracetam, houve alguma mudança em sua saúde?" Para cada efeito adverso relatado, o MD julgará se é leve (ou seja, não interfira em suas vidas diárias), moderada (i.e. às vezes interfere em suas vidas diárias) ou grave (ou seja, na maioria das vezes interfere em suas vidas diárias). O MD julgará se o efeito adverso é improvável, possível ou provavelmente relacionado ao BRV. Este método de avaliação de efeitos adversos é modelado naqueles usados ​​em estudos de fase IV de levetiracetam.

Cálculo do tamanho da amostra do estudo:

Onze participantes são suficientes para identificar uma redução percentual média de convulsões de 20% [desvio padrão (DP): 15], entre a linha de base versus os acompanhamentos de 3 e 6 meses, usando ANCOVA para medidas repetidas. Além disso, 76 participantes são suficientes para identificar uma diferença percentual média de convulsão de 5% entre os acompanhamentos de 3 e 6 meses [ou seja, 25% (DP: 15) versus 20% (DP: 15)], usando o teste t de Student pareado. Esses cálculos de tamanho de amostra assumem um poder de 90%, sem correlação entre os parâmetros iniciais e de acompanhamento, mas uma correlação de 80% entre acompanhamentos de 3 e 6 meses e usando um nível de significância de 0,05.

Seguindo a regra dos dez eventos por variável, 115 participantes são suficientes para construir modelos de regressão logística válidos para a proporção de indivíduos com pelo menos 50% de redução na frequência de crises, assumindo a inclusão de quatro variáveis ​​independentes [tempo de acompanhamento (i.e. linha de base, 3 meses ou 6 meses), idade, sexo, número de DAEs na linha de base] e uma prevalência esperada de 40% dos participantes com pelo menos 50% de redução na frequência de convulsões. É importante observar que a regra dos dez eventos por variável é considerada por alguns como excessivamente conservadora.

A eficácia esperada do BRV é baseada nos dados agrupados do ensaio de fase III.

Análises estratificadas são planejadas e, portanto, para garantir um tamanho de amostra suficiente, nossa meta é de 200 participantes.

Estude métodos estatísticos:

As análises de eficácia serão limitadas a participantes com pelo menos três meses de dados de acompanhamento em tratamento. As análises de tolerabilidade do BRV serão realizadas em todos os participantes que receberam pelo menos uma dose de BRV.

A variação percentual média na frequência de convulsões mensais (30 dias) [intervalo de confiança de 95% (IC de 95%)] será comparada entre as visitas iniciais, de 3 e 6 meses usando ANCOVA para medições repetidas. O mesmo será usado para comparar os escores BITe, GAD-7, NDDI-E e QOLIE-10. Para a análise desses desfechos contínuos, a normalidade será confirmada com inspeção visual dos histogramas. Se a normalidade não for satisfeita, os dados serão transformados para atender à normalidade ou os investigadores calcularão as estimativas medianas e usarão testes não paramétricos. Os investigadores medirão a associação entre o início do BRV e a probabilidade média de os participantes experimentarem pelo menos 50% de diminuição na frequência de convulsões (95% CI) na linha de base, visitas de 3 e 6 meses usando regressão logística condicional. O mesmo será utilizado para avaliar a associação entre BRV e a probabilidade dos participantes estarem livres de crises (IC 95%). Os investigadores irão controlar as seguintes variáveis ​​potencialmente confusas: sexo, idade e o número de AEDs de linha de base.

Os investigadores estratificarão as análises por dose inicial de BRV (≥ 100 mg/dia versus < 100 mg/dia), tipo de epilepsia, uso prévio ou concomitante de levetiracetam (versus não) e uso de uma linha de base coletada retrospectivamente (versus prospectivamente) dados de frequência de convulsões. As análises de sensibilidade incluirão: a exclusão de qualquer participante cuja mudança para outro DEA tenha ocorrido durante o período do estudo; a exclusão de qualquer participante cuja frequência média inicial de convulsões fosse inferior a 4 convulsões por mês.

Os investigadores avaliarão descritivamente a tolerabilidade, medida pelos efeitos adversos relatados. A duração média do uso do BRV, a distribuição dos tipos de convulsões (basal, versus 3 meses e 6 meses) e o motivo (se houver) para a descontinuação do BRV também serão apresentados descritivamente.

As análises estatísticas serão realizadas no programa STATA/SE, versão 12.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, EUA). A significância estatística será definida como valor p < 0,05.