概念実証: 免疫性血小板減少症に対するオセルタミビルとプラセボのパイロット、無作為化、二重盲検試験

説明（現在の研究の根拠）：

上記の有望な症例報告にもかかわらず、オセルタミビルは、ITP の管理におけるその有効性を判断するために、ヒトで厳密にテストされていません。 オセルタミビルは、ITP の発症に重要であると思われる病態生理学的メカニズムを特異的に標的とし、標準的な ITP 療法と比較して良性の副作用プロファイルを有するため、ITP にとって魅力的な薬剤です。 ただし、決定的な多施設無作為化試験を資金提供者に正当化する前に、オセルタミビルがヒトの脱シアル化に影響を与えるというより確実な証拠が必要です。

したがって研究者らは、ITP の成人患者における生物学的マーカーに対するオセルタミビルの影響を評価するための最初のランダム化二重盲検試験を提案しています。 この研究は、聖ミカエル病院 (SMH) で調整される決定的な試験への募集の実現可能性に関する情報も提供します。

影響：

持続性 ITP 患者の最も適切な治療法は、受け入れがたい不確実性に悩まされている主要な臨床的関心の領域を表しています。 この研究は、ITP の治療を劇的に変える可能性を秘めています。 決定的な研究の結果が肯定的である場合、研究者は、プレドニゾンなどの非特異的な免疫鈍化療法から離れて、オセルタミビルのようなテーラード療法に移行することを想定しています。 ITP の標的療法は、タイムリーで関連性のある概念です。 これにより、生涯にわたる累積的な免疫抑制療法の負担、関連する薬物毒性が軽減され、この患者集団の長期的および短期的な健康転帰が改善される可能性があります。

リサーチクエスチョン:

オセルタミビル 75mg を 1 日 2 回、5 日間連続で投与された ITP の成人 (18 歳以上) は、プラセボを投与された患者と比較して、平均血小板糖タンパク質のシアリル化が増加しますか?

第一目的：

この研究の主な目的は、成人患者 (18 歳以上) の ITP の管理において、75 mg を 1 日 2 回経口投与した場合とプラセボを 5 日間連続して投与した場合の平均血小板糖タンパク質シアリル化に対するオセルタミビルの影響を評価することです。

副次的な目的:

二次的な目的は、治療の有効性に焦点を当てた決定的な無作為化試験を実施する可能性に関連しており、以下が含まれます。

1. リクルートに成功した適格な患者の割合。
2. 1 か月あたりの募集患者数。
3. 無作為化から 12 時間以内に治験薬を投与された患者の割合。
4. 盲検法で予定されたすべての治験薬投与を受けた患者の割合。
5. 無作為化から 6 か月後にフォローアップを完了した患者の割合。

追加の探索的目的は、各治療群で以下を決定することです。

1. 平均血小板数。
2. 研究の12か月の追跡期間中に追加のITPベースの治療を受けた患者の割合。
3. CD4+ および CD8+ T 制御細胞の頻度。
4. サイトカイン プロファイル;
5. 抗血小板糖タンパク質抗体の特異性/力価;と
6. in vitro でのマクロファージおよび肝細胞媒介 Fc 依存性および非依存性食作用に対するこれらの抗体の効果。

方法: 試験デザイン、参加者、介入、および結果:

試験デザイン:

これは、ITP患者の平均血小板糖タンパク質シアリル化に対するオセルタミビルの影響を判断するための、単一センター、パイロット、概念実証、二重盲検無作為対照臨床試験です。 適格な参加者は、オセルタミビル（75mgを1日2回経口投与）またはプラセボ（1日2回経口投与）のいずれかを5日間連続して受け取る、1：1の割り当て比で2つの治療レジメンのいずれかに無作為に割り付けられます。

参加者への情報:

研究者の判断に従って、研究適格基準を満たすインフォームドコンセントを与えることができる人は、研究のためにアプローチされます。 インフォームド コンセント フォーム (ICF) およびインフォームド コンセントを取得するためのプロセスは、機関、地方、国内、および国際的な法律、規則、および規制に準拠します。 ICF は、被験者が研究関連の活動に参加する前に、被験者によって署名され、日付が記入されます。 研究デザインに重大な変更が加えられた場合、プロトコル修正が発行され、REB によって提出/承認され、サイト調査員によって署名されます。 プロトコルの変更が被験者に提示され、ICF手順が繰り返されます。

調査場所:

これは、カナダのオンタリオ州トロントにある SMH で行われる単一センターの研究になります。 すべての実験室ベースの要素は、SMH 臨床血液学研究室または Li Ka Shing Knowledge Institute の Ni 博士の血小板生物学研究室で測定/研究されます。

介入の説明:

すべての研究参加者は、5日間連続してオセルタミビル（75 mgを1日2回経口投与）またはプラセボ（1日2回経口投与）のいずれかを受け取ります。 潜在的な研究参加者のスクリーニングは、無作為化日（0日目）から7日以内に行われます。 スクリーニングは 0 日目に行うことができます。治験参加者は 0 日目に無作為に割り付けられ、治験薬の投与は 1 日目に開始され、5 日目に終了します。

すべてのカプセルはブリスターパック形式で分配されます。 オセルタミビルとプラセボのカプセルは、同じように見えるようにカプセル化されます。 ブリスターパックの梱包とラベル付けは、SMH の治験薬剤師によって行われます。 コンプライアンスを追跡するために、ブリスターパックは5日目（または治験薬の完了から3日以内）にレビューされ、参加者の日記が利用されます。 治験中の投薬の中止は、副作用、参加者、または担当医の要求 (例えば、患者が標準的な ITP 療法を必要とする場合) のために発生する可能性があります。 中止の理由は慎重に収集され、文書化されます。 試験期間中、上記の内容以外に追加の研究介入はありません。

共同介入:

研究者は、特に血小板数が 20 x 109/L を下回った場合に、まれな患者が研究の経過観察中に追加の ITP 療法を受けると予想しています。 したがって、研究者は、すべての追跡時点で免疫抑制療法に関するデータを収集します。

介入の実現可能性と研究集団 オセルタミビルは安全で忍容性の高い薬剤です。 この研究で使用された治療の用量と期間は、インフルエンザの治療に受け入れられているレジメンです。 最も一般的な副作用 (2 ～ 15%) は、胃腸症状 (吐き気、腹痛、下痢) です。 ITP の現在の二次/三次管理には、さまざまな有効性とかなりの副作用を伴うさまざまな免疫抑制レジメン、または治療なしの観察が含まれます (患者の血小板数と出血リスクによって異なります)。 プラセボとオセルタミビルの治療群は、上記の理由と、研究者が重度の血小板減少症の患者を除外しているため、倫理的に健全です (

方法: 無作為化

シーケンスの生成、割り当ての隠蔽、および実装:

割り当ての隠蔽は、研究統計学者のケビン・ソープ教授が独自に作成した 1 対 1 のコンピューター生成割り当てシーケンスを使用して、封印された封筒を使用した中央集中型の Web ベースのランダム化によって行われます。 参加者は、2 つの治療グループ間で配分のバランスをとるために、さまざまなサイズの並べ替えられたブロックで無作為化されます (これは、参加者、臨床医、およびデータ収集者には隠されます)。

目隠し:

試験参加者、臨床医、データ収集者、検査分析者は盲検化されます。 参加者と臨床医の盲検化は、同一の外観のオセルタミビルとプラセボ カプセル (オーバー カプセル化によって達成) を使用して達成されます。 一次結果は検査技師が決定するため、検査技師の盲検化は特に重要です。

盲検解除 医学的緊急事態が発生し、参加者の状態を管理するために治験薬の知識が必要な場合、投与された治験薬の身元を明らかにするために治療割り当てを解除することができます。 参加者の治療割り当ての盲検解除を求める研究者は、主任研究者 (Dr. M. Sholzberg)、または主任研究者が不在の場合。共同研究者、グロリア・リム博士。 臨床研究コーディネーター (CRC) に連絡を取り、非盲検の理由、非盲検を要求した治験責任医師の名前、非盲検の日時を記録します。

方法: データの収集、管理、および分析

ソースデータ 治験責任医師および研究スタッフは、被験者の治療および研究過程を文書化し、規制当局に審査のために提出された試験データの完全性を実証するために、適切かつ正確なソース文書を維持します。 文書は研究スタッフによって記入され、スクリーニングされた各被験者について、必要なすべての研究データが正確に記録された状態で記入されなければなりません。 治験責任医師は、常に臨床データの正確性と信憑性について最終的な責任を負います。

分析：

一次結果 血小板糖タンパク質の一次分析は、ベースライン値が調整された ANCOVA を使用して実施されます。 治療効果は、調整された平均差として表されます。 一次転帰の分析には、治療意図（ITT）アプローチが採用されます。 5 日目に意味のある差が観察された場合、二次分析では線形混合効果モデルを使用して、治療効果の持続時間を調査します。

二次的な実現可能性の結果

研究者は、より大規模な試験を実施するための実現可能性の評価を容易にする実現可能性の結果について、いくつかの最小限の目標を設定しました。 調査員が達成を望んでいる目標は次のとおりです。

1. 適格な患者の少なくとも 30% が採用されました
2. 募集人数は月に2名程度
3. 少なくとも 80% が登録後 12 時間以内に治験薬を受け取ります
4. 薬物分布の盲検化に少なくとも 90% 成功
5. 少なくとも 80% が 12 か月のフォローアップを完了

副次的な臨床およびバイオマーカーの結果 この試験のサンプルサイズが小さいことを考えると、すべての副次的な結果は、主要な調査結果に関連するメカニズムを支持または説明するものと見なす必要があることを強調する必要があります。 したがって、採用された統計的方法は、正式な統計的推論ではなく、効果推定の目的で使用されます。 ITP 療法を受ける割合の差は、95% 信頼区間の絶対リスク差として表されます。 食作用の in vitro 研究 (結果 6) を除いて、他のすべてのバイオマーカーは、5 日目のレベルの一次分析を受けます。 ANCOVA モデルを使用して、グループ間のベースライン調整差を推定します。 可能であれば (例: モデル収束) 線形混合効果モデルは、治療グループごとの血小板とサイトカインの経時変化を調べます。 標準的なITTアプローチに加えて、バイオマーカーのプロトコルごとの分析も実施されます。 最後に、「in vitro でのマクロファージおよび肝細胞媒介 Fc 依存性および非依存性食作用に対するこれらの抗体の影響」は、1 回限りのラボ分析です。 平均蛍光強度の差は、抗体クラスを調整する線形回帰モデルから推定されます。 治療と抗体クラスの間の相互作用の可能性も調査されます。 すべてのバイオマーカー分析は、結果のグラフィック表示で補足されます。