개념 증명: 면역 혈소판 감소증에 대한 Oseltamivir 대 위약의 파일럿, 무작위, 이중 맹검 연구

설명(현재 연구의 이론적 근거):

위에서 설명한 고무적인 사례 보고에도 불구하고 oseltamivir는 ITP 관리에 대한 효능을 결정하기 위해 인간에게 엄격하게 테스트되지 않았습니다. 오셀타미비르는 ITP 발달에 중요한 것으로 보이는 병리생리학적 기전을 구체적으로 표적으로 하고 표준 ITP 요법에 비해 양성 부작용 프로필을 가지고 있기 때문에 ITP에 매력적인 약물입니다. 그러나 oseltamivir가 인간의 탈시알화에 영향을 미친다는 보다 강력한 증거가 최종적인 다기관 무작위 시험이 자금 제공자에게 정당화될 수 있기 전에 필요합니다.

따라서 연구자들은 ITP가 있는 성인 환자의 생물학적 지표에 대한 오셀타미비르의 영향을 평가하기 위한 최초의 무작위 이중 맹검 연구를 제안합니다. 이 연구는 또한 St. Michael's Hospital(SMH)에서 조정될 최종 시험에 대한 모집 가능성에 대한 정보를 제공할 것입니다.

영향:

지속적인 ITP 환자의 가장 적절한 치료는 용납할 수 없는 불확실성에 의해 부담되는 주요 임상 관심 분야를 나타냅니다. 이 연구는 ITP의 치료법을 획기적으로 변화시킬 가능성이 있습니다. 최종 연구의 결과가 긍정적인 경우 연구자들은 프레드니손과 같은 비특이적 면역 둔화 요법에서 오셀타미비르와 같은 맞춤형 요법으로 이동할 것으로 예상합니다. ITP에 대한 표적 치료는 시의적절하고 적절한 개념입니다. 평생 총괄 면역억제 요법 부담, 관련 약물 독성을 줄이고 이 환자 집단의 장단기 건강 결과를 개선할 수 있습니다.

연구 질문:

ITP가 있는 성인(≥ 18세)이 oseltamivir 75mg 1일 2회 연속 5일로 치료받은 경우 위약을 받은 사람에 비해 평균 혈소판 당단백질 시알화가 증가했습니까?

주요 목표:

이 연구의 1차 목적은 성인 환자(18세 이상)의 ITP 관리에서 5일 연속 5일 동안 위약과 비교하여 매일 2회 75mg을 경구 투여했을 때 평균 혈소판 당단백질 시알화에 대한 오셀타미비르의 영향을 평가하는 것입니다.

보조 목표:

2차 목표는 치료 효능에 초점을 맞춘 후속 최종 무작위 시험 수행 가능성과 관련되며 다음을 포함합니다.

1. 성공적으로 모집된 적격 환자의 비율
2. 월별 모집 환자 수
3. 무작위화 12시간 이내에 연구 약물을 받은 환자의 백분율;
4. 맹검 방식으로 연구 약물의 모든 계획된 용량을 받은 환자의 백분율;
5. 무작위 배정 후 6개월 동안 후속 조치를 완료한 환자의 비율.

추가 탐색 목표는 각 치료 부문에서 다음을 결정하는 것입니다.

1. 평균 혈소판 수;
2. 연구 12개월 추적 기간 동안 추가적인 ITP 기반 요법을 받은 환자의 비율;
3. CD4+ 및 CD8+ T 조절 세포의 빈도;
4. 사이토카인 프로파일;
5. 항혈소판 당단백질 항체 특이성/역가; 그리고
6. 체외에서 대식세포 및 간세포 매개 Fc 의존적 및 독립적 식균작용에 대한 이들 항체의 효과.

방법: 시험 설계, 참가자, 개입 및 결과:

시험 디자인:

이것은 ITP 환자의 평균 혈소판 당단백질 시알화에 대한 오셀타미비르의 영향을 결정하기 위한 단일 센터, 파일럿, 개념 증명, 이중 맹검 무작위 통제 임상 시험입니다. 적격 참가자는 연속 5일 동안 오셀타미비르(75mg을 1일 2회 경구 투여) 또는 위약(1일 2회 경구 투여)을 받는 1:1 할당 비율로 두 치료 요법 중 하나로 무작위 배정됩니다.

참가자 정보:

연구자의 판단에 따라 연구 적격성 기준을 충족하는 사전 동의를 제공할 수 있는 사람들이 연구를 위해 접근할 것입니다. 정보에 입각한 동의 양식(ICF) 및 정보에 입각한 동의를 얻기 위한 프로세스는 기관, 지역, 국가 및 국제 법률, 규칙 및 규정을 준수합니다. ICF는 피험자가 연구 관련 활동에 참여하기 전에 피험자가 서명하고 날짜를 기입합니다. 연구 설계에 중요한 변경 사항이 있는 경우 프로토콜 수정안이 발행되고 REB가 제출/승인하며 현장 조사자가 서명합니다. 프로토콜 변경 사항이 피험자에게 제시되고 ICF 절차가 반복됩니다.

연구 사이트:

이것은 캐나다 온타리오주 토론토의 SMH에서 수행되는 단일 센터 연구입니다. 모든 실험실 기반 요소는 SMH 임상 혈액학 실험실 또는 Li Ka Shing Knowledge Institute의 Dr. Ni의 혈소판 생물학 실험실에서 측정/연구됩니다.

개입에 대한 설명:

모든 연구 참가자는 연속 5일 동안 오셀타미비르(75mg을 1일 2회 경구 투여) 또는 위약(1일 2회 경구 투여)을 받게 됩니다. 잠재적인 연구 참가자의 스크리닝은 무작위화 날짜(0일)로부터 7일 이내에 발생합니다. 스크리닝은 0일에 발생할 수 있습니다. 연구 참가자는 0일에 무작위 배정되고 연구 약물 투여는 1일에 시작하여 5일에 종료됩니다.

모든 캡슐은 블리스터 팩 형식으로 분배됩니다. oseltamivir와 위약의 캡슐은 동일하게 보이도록 캡슐화됩니다. 블리스터 팩의 포장 및 라벨링은 SMH의 연구 약사가 수행할 것입니다. 순응도를 추적하기 위해 5일차(또는 연구 약물 완료 후 3일 이내)에 블리스터 팩을 검토하고 참여자 일지를 활용합니다. 부작용, 참여자 또는 치료 의사 요청(예: 환자가 표준 ITP 요법을 요구하는 경우)으로 인해 시험 중 약물 중단이 발생할 수 있습니다. 중단 사유는 신중하게 수집되고 문서화됩니다. 시험 기간 동안 위에서 이미 설명한 것 외에 추가 연구 개입이 없을 것입니다.

공동 개입:

조사관은 희귀 환자가 특히 혈소판 수가 20 x 109/L 미만으로 떨어지는 경우 연구 추적 기간 동안 추가 ITP 요법을 받을 것으로 예상합니다. 따라서 조사관은 모든 후속 시점에서 면역억제 요법에 관한 데이터를 수집할 것입니다.

개입 및 연구 모집단의 타당성 Oseltamivir는 안전하고 내약성이 우수한 약물입니다. 이 연구에서 사용된 치료 용량 및 기간은 인플루엔자 치료에 허용된 요법입니다. 가장 흔한 부작용(2-15%)은 위장관 증상(메스꺼움, 복통 및 설사)입니다. 현재 ITP의 2차/3차 관리에는 다양한 효능과 상당한 부작용이 있는 다양한 면역억제 요법 또는 치료 없이 관찰(환자의 혈소판 수 및 출혈 위험에 따라 다름)이 포함됩니다. 위약 및 oseltamivir 치료군은 위에 나열된 이유와 연구자가 중증 혈소판 감소증 환자를 제외했기 때문에 윤리적으로 건전합니다.

방법: 무작위화

시퀀스 생성, 할당 은폐 및 구현:

할당의 은폐는 연구 통계학자인 Kevin Thorpe 교수가 독립적으로 생성한 1:1 컴퓨터 생성 할당 시퀀스와 함께 봉인된 봉투를 사용하는 중앙 집중식 웹 기반 무작위화에 의해 발생합니다. 참가자는 두 치료 그룹에 걸쳐 할당 균형을 달성하기 위해 다양한 크기의 순열 블록으로 무작위 배정됩니다(이는 참가자, 임상의 및 데이터 수집자에게 숨겨집니다).

눈부신:

시험 참가자, 임상의, 데이터 수집가 및 실험실 분석가는 눈이 멀게 됩니다. 참가자와 임상의의 눈가림은 동일하게 나타나는 oseltamivir 및 위약 캡슐을 사용하여 달성됩니다(과도한 캡슐화를 통해 달성됨). 실험실 기술자의 눈가림은 일차 결과가 기술자가 결정하기 때문에 특히 중요합니다.

맹검 해제 참가자의 상태 관리가 연구 약물에 대한 지식을 필요로 하는 의학적 응급 상황의 경우, 투여된 연구 약물의 신원을 공개하기 위해 치료 할당이 맹검 해제될 수 있습니다. 참가자의 치료 할당을 눈가림 해제하려는 조사자는 주 조사자(Dr. M. Sholzberg), 또는 수석 연구원 부재 시; 공동 수사관, Dr. Gloria Lim. 임상 연구 코디네이터(CRC)에게 연락하여 눈가림 해제 이유, 눈가림 해제를 요청한 조사자 이름, 눈가림 해제 날짜 및 시간을 기록합니다.

방법: 데이터 수집, 관리 및 분석

소스 데이터 조사자와 연구 직원은 피험자의 치료 및 연구 과정을 문서화하고 규제 당국에 검토를 위해 제출된 시험 데이터의 무결성을 입증하기 위해 적절하고 정확한 소스 문서를 유지합니다. 문서는 연구 직원이 작성하고 모든 필수 연구 데이터가 정확하게 기록된 각 선별 대상에 대해 작성해야 합니다. 시험자는 항상 임상 데이터의 정확성과 신뢰성에 대한 최종 책임이 있습니다.

분석:

1차 결과 혈소판 당단백질의 1차 분석은 기준선 값이 조정되는 ANCOVA를 사용하여 수행됩니다. 치료 효과는 조정된 평균 차이로 표현됩니다. ITT(intention-to-treat) 접근 방식은 주요 결과 분석에 사용됩니다. 5일째에 의미 있는 차이가 관찰되면 2차 분석에서 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 치료 효과의 지속 시간을 탐색합니다.

2차 타당성 결과

조사관은 더 큰 규모의 시험을 수행하기 위한 타당성 평가를 용이하게 할 타당성 결과에 대한 몇 가지 최소한의 목표를 설정했습니다. 연구자들이 달성하고자 하는 목표는 다음과 같습니다.

1. 적격 환자의 최소 30%가 모집됨
2. 매월 약 2명의 환자 모집
3. 최소 80%가 등록 후 12시간 이내에 연구 약물을 받았습니다.
4. 최소 90% 성공적인 약물 분포 눈가림
5. 최소 80%가 12개월 후속 조치 완료

2차 임상 및 바이오마커 결과 이 ​​시험의 작은 표본 크기를 감안할 때 모든 2차 결과는 1차 결과와 관련된 메커니즘을 뒷받침하거나 설명하는 것으로 보아야 한다는 점을 강조해야 합니다. 따라서 사용된 통계적 방법은 공식적인 통계적 추론보다는 효과 추정 목적으로 사용될 것입니다. ITP 치료를 받는 비율의 차이는 95% 신뢰 구간의 절대 위험 차이로 표현됩니다. 시험관내 식균작용 연구(결과 6)를 제외하고, 다른 모든 바이오마커는 5일차 수준의 1차 분석을 받게 됩니다. ANCOVA 모델은 그룹 간의 기준선 조정 차이를 추정하는 데 사용됩니다. 가능한 경우(예: 모델 수렴) 선형 혼합 효과 모델은 치료 그룹별로 혈소판 및 사이토카인의 시간 경과를 검사합니다. 표준 ITT 접근법에 추가하여 바이오마커의 프로토콜별 분석도 수행됩니다. 마지막으로, "체외에서 대식세포 및 간세포 매개 Fc 의존적 및 독립적 식균 작용에 대한 이들 항체의 효과"는 일회성 실험실 분석입니다. 평균 형광 강도의 차이는 항체 부류에 대해 조정되는 선형 회귀 모델로부터 추정될 것이다. 치료와 항체 부류 사이의 상호작용 가능성도 탐색될 것입니다. 모든 바이오마커 분석은 결과의 그래픽 디스플레이로 보완됩니다.