Доказательство концепции: пилотное рандомизированное двойное слепое исследование осельтамивира по сравнению с плацебо при иммунной тромбоцитопении

Объяснение (обоснование текущего исследования):

Несмотря на обнадеживающий клинический случай, описанный выше, осельтамивир не подвергался тщательным испытаниям на людях для определения его эффективности при лечении ИТП. Осельтамивир является привлекательным препаратом для лечения ИТП, поскольку он специально воздействует на патофизиологический механизм, который, по-видимому, важен для развития ИТП, и имеет благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению со стандартной терапией ИТП. Однако необходимы более надежные доказательства того, что осельтамивир влияет на десиалилирование у людей, прежде чем окончательное многоцентровое рандомизированное исследование может быть оправдано для спонсоров.

Поэтому исследователи предлагают первое рандомизированное двойное слепое исследование для оценки влияния осельтамивира на биологические маркеры у взрослых пациентов с ИТП. Это исследование также предоставит информацию о возможности включения в окончательное исследование, которое будет координироваться в больнице Св. Михаила (SMH).

Влияние:

Наиболее подходящее лечение пациентов с персистирующей ИТП представляет собой область большого клинического интереса, отягощенную неприемлемой неопределенностью. Это исследование может радикально изменить лечение ИТП. Если результаты окончательного исследования будут положительными, исследователи предвидят переход от неспецифической терапии, притупляющей иммунитет, такой как преднизолон, к индивидуальной терапии, такой как осельтамивир. Таргетная терапия ИТП является своевременной и актуальной концепцией. Это может уменьшить пожизненное бремя суммарной иммуносупрессивной терапии, связанную с этим токсичность лекарств и улучшить долгосрочные и краткосрочные результаты для здоровья этой группы пациентов.

Исследовать вопрос:

Есть ли у взрослых (≥ 18 лет) с ИТП, получающих осельтамивир в дозе 75 мг два раза в день в течение 5 дней подряд, увеличение среднего уровня сиалирования гликопротеина тромбоцитов по сравнению с теми, кто получает плацебо?

Основная цель:

Основная цель этого исследования — оценить влияние осельтамивира на среднее сиалирование гликопротеинов тромбоцитов при пероральном введении в дозе 75 мг два раза в день по сравнению с плацебо в течение пяти дней подряд при лечении ИТП у взрослых пациентов (≥ 18 лет).

Второстепенные цели:

Второстепенные цели связаны с возможностью проведения последующего окончательного рандомизированного исследования, посвященного эффективности лечения, и включают:

1. Процент подходящих пациентов, которые были успешно набраны;
2. Количество пациентов, набираемых в месяц;
3. Процент пациентов, получивших исследуемый препарат в течение 12 часов после рандомизации;
4. Процент пациентов, получивших каждую запланированную дозу исследуемого препарата слепым методом;
5. Процент пациентов, завершивших последующее наблюдение через шесть месяцев после рандомизации.

Дополнительные исследовательские цели заключаются в том, чтобы определить в каждой группе лечения:

1. среднее количество тромбоцитов;
2. Доля пациентов, получивших дополнительную терапию на основе ИТП в течение 12-месячного периода наблюдения за исследованием;
3. Частоты CD4+ и CD8+ Т-регуляторных клеток;
4. профили цитокинов;
5. Специфичность/титр антител против тромбоцитарного гликопротеина; и
6. Влияние этих антител на опосредуемый макрофагами и гепатоцитами Fc-зависимый и независимый фагоцитоз in vitro.

Методы: план испытаний, участники, вмешательства и результаты:

Пробный дизайн:

Это одноцентровое пилотное двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование для подтверждения концепции для определения влияния осельтамивира на среднее сиалирование гликопротеина тромбоцитов у пациентов с ИТП. Подходящие участники будут рандомизированы в одну из двух схем лечения в соотношении 1:1, получая либо осельтамивир (вводимый перорально по 75 мг два раза в день), либо плацебо (вводимый перорально два раза в день) в течение пяти дней подряд.

Информация для участников:

Те, кто способен дать информированное согласие, отвечающее критериям приемлемости для исследования, согласно решению следователей, будут привлечены к участию в исследовании. Форма информированного согласия (ICF) и процесс получения информированного согласия будут соответствовать институциональным, местным, национальным и международным законам, правилам и положениям. МКФ будет подписан и датирован субъектом до того, как субъект примет участие в какой-либо деятельности, связанной с исследованием. В случае внесения каких-либо существенных изменений в дизайн исследования будет выпущена поправка к протоколу, которая будет представлена/утверждена REB и подписана исследователем на месте. Субъекту будут представлены изменения протокола, и будут проводиться повторные процедуры ICF.

Учебный сайт:

Это будет одноцентровое исследование, проводимое в SMH, Торонто, Онтарио, Канада. Все лабораторные элементы будут измеряться / изучаться в лаборатории клинической гематологии SMH или в лаборатории биологии тромбоцитов доктора Ни в Институте знаний Ли Ка Шинга.

Описание вмешательств:

Все участники исследования будут получать либо осельтамивир (вводимый перорально по 75 мг два раза в день), либо плацебо (вводимый перорально два раза в день) в течение пяти дней подряд. Скрининг потенциальных участников исследования будет проводиться в течение 7 дней с даты рандомизации (день 0). Скрининг может проводиться в День 0. Участник исследования будет рандомизирован в День 0, и введение исследуемого препарата начнется в День 1 и закончится в День 5.

Все капсулы будут продаваться в блистерной упаковке. Капсулы осельтамивира и плацебо будут инкапсулированы, чтобы выглядеть одинаково. Упаковку и маркировку блистерных упаковок будет выполнять фармацевт-исследователь в SMH. Для отслеживания соответствия блистерная упаковка будет проверена на 5-й день (или в течение 3 дней после завершения исследования препарата), и будет использоваться дневник участника. Прекращение приема препарата во время исследования может произойти из-за побочных эффектов, запроса участника или лечащего врача (например, если пациенту требуется стандартная терапия ИТП). Причина прекращения будет тщательно собрана и задокументирована. На время исследования не будет никаких дополнительных вмешательств, помимо уже описанных выше.

Совместные вмешательства:

Исследователи ожидают, что редкие пациенты будут получать дополнительную терапию ИТП в ходе последующего наблюдения, особенно если количество тромбоцитов у них упадет ниже 20 x 109/л. Таким образом, исследователи будут собирать данные об иммуносупрессивной терапии на всех этапах последующего наблюдения.

Осуществимость вмешательства и исследуемая популяция Осельтамивир является безопасным и хорошо переносимым лекарственным средством. Доза и продолжительность лечения, используемые в этом исследовании, являются общепринятой схемой лечения гриппа. Наиболее частыми побочными эффектами (2-15%) являются желудочно-кишечные симптомы (тошнота, боль в животе и диарея). Текущее лечение ИТП второй/третьей линии включает ряд иммуносупрессивных режимов с различной эффективностью и значительными побочными эффектами или наблюдение без терапии (в зависимости от количества тромбоцитов у пациента и риска кровотечения). Группы лечения плацебо и осельтамивиром являются этически обоснованными по причинам, перечисленным выше, а также потому, что исследователи исключают пациентов с тяжелой тромбоцитопенией.

Методы: Рандомизация

Генерация последовательности, сокрытие размещения и реализация:

Сокрытие распределения будет происходить за счет централизованной рандомизации в Интернете с использованием запечатанных конвертов с компьютерной последовательностью распределения 1: 1, созданной независимо статистиком исследования, профессором Кевином Торпом. Участники будут рандомизированы с переставленными блоками разного размера для достижения баланса распределения между двумя группами лечения (это будет скрыто от участников, клиницистов и сборщиков данных).

Ослепление:

Участники испытаний, клиницисты, сборщики данных и лабораторные аналитики будут ослеплены. Ослепление участников и клиницистов будет достигнуто с использованием идентичных по внешнему виду капсул осельтамивира и плацебо (достигается за счет чрезмерной инкапсуляции). Ослепление лабораторных технологов имеет особое значение, поскольку первичный результат определяется технологом.

Раскрытие информации В случае неотложной медицинской помощи, когда для управления состоянием участника требуется знание исследуемого препарата, назначение лечения может быть снято с ослепления, чтобы раскрыть личность выданного исследуемого препарата. Исследователи, желающие разоблачить назначение лечения участника, свяжутся с главным исследователем (д-р. М. Шольцберг), или в отсутствие главного исследователя; соисследователь, доктор Глория Лим. С координатором клинических исследований (CRC) свяжутся, чтобы записать причину снятия ослепления, имя исследователя, запросившего раскрытие ослепления, дату и время раскрытия ослепления.

Методы: сбор данных, управление и анализ

Исходные данные Исследователи и исследовательский персонал будут вести адекватную и точную исходную документацию для документирования лечения и курса исследования субъекта, а также для подтверждения достоверности данных исследования, представленных на рассмотрение регулирующим органам. Документация будет заполняться исследовательским персоналом и должна быть заполнена для каждого отобранного субъекта, при этом все необходимые данные исследования должны быть точно записаны. Исследователь всегда несет окончательную ответственность за точность и достоверность клинических данных.

Анализ:

Первичный результат Первичный анализ гликопротеина тромбоцитов будет проводиться с использованием ANCOVA, где базовое значение корректируется. Эффект лечения будет выражен в виде скорректированной средней разницы. Для анализа первичного исхода будет использоваться подход «намерение лечить» (ITT). Если значимая разница наблюдается на 5-й день, вторичный анализ будет использовать линейную модель смешанного эффекта для изучения продолжительности эффекта лечения.

Вторичные результаты осуществимости

Исследователи установили некоторые минимальные цели для результатов осуществимости, которые облегчат оценку осуществимости проведения более крупного испытания. Цели, которых надеются достичь следователи, таковы:

1. Набрано не менее 30% подходящих пациентов
2. Набирается около двух пациентов в месяц.
3. Не менее 80% получают исследуемый препарат в течение 12 часов после регистрации.
4. Не менее 90% успешного ослепления распределения наркотиков
5. Не менее 80% завершили 12-месячное наблюдение

Вторичные клинические результаты и результаты биомаркеров Учитывая небольшой размер выборки в этом исследовании, необходимо подчеркнуть, что все вторичные результаты следует рассматривать как поддерживающие или описывающие механизмы, связанные с первичными результатами. Таким образом, используемые статистические методы будут использоваться для целей оценки эффекта, а не для формального статистического вывода. Разница в доле получающих терапию ИТП будет выражена как разница абсолютного риска с 95% доверительным интервалом. За исключением исследования фагоцитоза in vitro (результат 6), все другие биомаркеры будут подвергаться первичному анализу их уровней на 5-й день. Модель ANCOVA будет использоваться для оценки скорректированной базовой разницы между группами. Если возможно (напр. конвергенция модели) линейные модели смешанного эффекта будут изучать динамику тромбоцитов и цитокинов по группам лечения во времени. В дополнение к стандартному подходу ITT также будет проводиться анализ биомаркеров по протоколу. Наконец, «Влияние этих антител на опосредуемый макрофагами и гепатоцитами Fc-зависимый и независимый фагоцитоз in vitro» представляет собой одноразовый лабораторный анализ. Разница в средней интенсивности флуоресценции будет оцениваться по модели линейной регрессии, которая корректируется по классу антител. Также будет изучена возможность взаимодействия между лечением и классом антител. Все анализы биомаркеров будут дополнены графическим отображением результатов.