Prueba de concepto: un estudio piloto, aleatorizado, doble ciego de oseltamivir versus placebo para la trombocitopenia inmunitaria

Explicación (de la justificación del estudio actual):

A pesar del informe de caso alentador descrito anteriormente, el oseltamivir no se ha probado rigurosamente en humanos para determinar su eficacia en el tratamiento de la PTI. El oseltamivir es un fármaco atractivo para la PTI porque se dirige específicamente a un mecanismo fisiopatológico que parece ser importante para el desarrollo de la PTI y tiene un perfil de efectos secundarios benignos en comparación con la terapia estándar para la PTI. Sin embargo, se necesita evidencia más sólida de que el oseltamivir afecta la desialilación en humanos antes de que se pueda justificar un ensayo aleatorizado multicéntrico definitivo para los financiadores.

Por lo tanto, los investigadores proponen el primer estudio aleatorizado, doble ciego, para evaluar el impacto del oseltamivir en los marcadores biológicos en pacientes adultos con PTI. Este estudio también proporcionará información sobre la viabilidad del reclutamiento en un ensayo definitivo, que sería coordinado en el St. Michael's Hospital (SMH).

Impacto:

El tratamiento más adecuado de los pacientes con PTI persistente representa un área de gran interés clínico cargada de una incertidumbre inaceptable. Este estudio tiene el potencial de cambiar drásticamente el tratamiento de la PTI. Si los resultados del estudio definitivo son positivos, los investigadores prevén un cambio de la terapia inmunitaria no específica como la prednisona a una terapia personalizada como el oseltamivir. La terapia dirigida para la PTI es un concepto oportuno y relevante. Podría disminuir la carga de la terapia inmunosupresora acumulativa de por vida, la toxicidad del fármaco asociada y mejorar los resultados de salud a corto y largo plazo para esta población de pacientes.

Pregunta de investigación:

¿Los adultos (≥ 18 años) con PTI tratados con oseltamivir en dosis de 75 mg dos veces al día durante 5 días consecutivos tienen un aumento en la sialilación media de glicoproteínas plaquetarias en comparación con los que reciben placebo?

Objetivo primario:

El objetivo principal de este estudio es evaluar el impacto de oseltamivir en la sialilación media de glicoproteínas plaquetarias cuando se administra por vía oral en dosis de 75 mg dos veces al día frente a placebo durante cinco días consecutivos en el tratamiento de la PTI en pacientes adultos (≥ 18 años).

Objetivos secundarios:

Los objetivos secundarios se relacionan con la viabilidad de realizar un ensayo aleatorizado definitivo posterior centrado en la eficacia del tratamiento e incluyen:

1. El porcentaje de pacientes elegibles que fueron reclutados con éxito;
2. El número de pacientes reclutados por mes;
3. El porcentaje de pacientes que recibieron el fármaco del estudio dentro de las 12 horas posteriores a la aleatorización;
4. El porcentaje de pacientes que recibieron todas las dosis programadas del fármaco del estudio de manera ciega;
5. El porcentaje de pacientes que completaron el seguimiento seis meses después de la aleatorización.

Los objetivos exploratorios adicionales son determinar en cada brazo de tratamiento:

1. El recuento medio de plaquetas;
2. La proporción de pacientes que recibieron terapia basada en PTI adicional durante el período de seguimiento de 12 meses del estudio;
3. Frecuencias de células T reguladoras CD4+ y CD8+;
4. perfiles de citoquinas;
5. La especificidad/título del anticuerpo anti-glucoproteína plaquetaria; y
6. Los efectos de estos anticuerpos sobre la fagocitosis in vitro dependiente e independiente de Fc mediada por macrófagos y hepatocitos.

Métodos: diseño del ensayo, participantes, intervenciones y resultados:

Diseño de prueba:

Este es un ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego, piloto, de prueba de concepto y de un solo centro para determinar el impacto del oseltamivir en la sialilación media de glicoproteínas plaquetarias en pacientes con PTI. Los participantes elegibles serán aleatorizados a uno de los dos regímenes de tratamiento en una proporción de asignación de 1:1, recibiendo oseltamivir (administrado por vía oral a 75 mg dos veces al día) o placebo (administrado por vía oral dos veces al día) durante cinco días consecutivos.

Información para los participantes:

Aquellos que sean capaces de dar un consentimiento informado que cumpla con los criterios de elegibilidad del estudio, según el criterio de los investigadores, serán abordados para el estudio. El formulario de consentimiento informado (ICF) y el proceso para obtener el consentimiento informado cumplirán con las leyes, normas y reglamentos institucionales, locales, nacionales e internacionales. El ICF será firmado y fechado por el sujeto antes de que el sujeto participe en cualquier actividad relacionada con el estudio. Si se realizan cambios significativos en el diseño del estudio, se emitirá una enmienda al protocolo, el REB la presentará/aprobará y el investigador del sitio la firmará. Los cambios de protocolo se presentarán al sujeto y se repetirán los procedimientos ICF.

Sitio de Estudio:

Este será un estudio de un solo centro realizado en SMH, Toronto, Ontario, Canadá. Todos los elementos de laboratorio se medirán/estudiarán en el laboratorio de hematología clínica de SMH o en el laboratorio de biología de plaquetas del Dr. Ni en el Li Ka Shing Knowledge Institute.

Descripción de las intervenciones:

Todos los participantes del estudio recibirán oseltamivir (administrado por vía oral a razón de 75 mg dos veces al día) o placebo (administrado por vía oral dos veces al día) durante cinco días consecutivos. La selección de posibles participantes del estudio se realizará dentro de los 7 días posteriores a la fecha de aleatorización (Día 0). La evaluación puede realizarse el Día 0. El participante del estudio será aleatorizado el Día 0 y la administración del fármaco del estudio comenzará el Día 1 y finalizará el Día 5.

Todas las cápsulas se dispensarán en formato blister. Las cápsulas de oseltamivir y placebo se encapsularán para que tengan el mismo aspecto. El farmacéutico del estudio en el SMH realizará el envasado y el etiquetado de los blísteres. Para realizar un seguimiento del cumplimiento, el blíster se revisará el día 5 (o dentro de los 3 días posteriores a la finalización del fármaco del estudio) y se utilizará un diario del participante. La interrupción del medicamento durante el ensayo puede ocurrir debido a los efectos adversos, a la solicitud del participante o del médico tratante (p. ej., si el paciente requiere una terapia de PTI estándar). El motivo de la interrupción se recopilará y documentará cuidadosamente. Mientras dure el ensayo, no habrá intervenciones de estudio adicionales aparte de lo que ya se ha descrito anteriormente.

Cointervenciones:

Los investigadores anticipan que algunos pacientes recibirán terapia de PTI adicional durante el curso del seguimiento del estudio, particularmente si su recuento de plaquetas cae por debajo de 20 x 109/L. Por lo tanto, los investigadores recopilarán datos sobre la terapia inmunosupresora en todos los momentos de seguimiento.

Factibilidad de la intervención y población de estudio Oseltamivir es un medicamento seguro y bien tolerado. La dosis y duración del tratamiento utilizado en este estudio es el régimen aceptado para el tratamiento de la influenza. Los efectos secundarios más comunes (2-15%) son síntomas gastrointestinales (náuseas, dolor abdominal y diarrea). El tratamiento actual de segunda/tercera línea de la PTI implica una gama de regímenes inmunosupresores con eficacia variable y efectos adversos considerables, u observación sin tratamiento (según el recuento de plaquetas y el riesgo de hemorragia del paciente). Los brazos de tratamiento con placebo y oseltamivir son éticamente sólidos por las razones enumeradas anteriormente y porque los investigadores excluyen a los pacientes con trombocitopenia grave (

Métodos: Aleatorización

Generación de Secuencias, Ocultamiento de Asignación e Implementación:

El ocultamiento de la asignación se realizará mediante aleatorización centralizada basada en la web utilizando sobres sellados, con una secuencia de asignación generada por computadora 1:1 creada de forma independiente por el estadístico del estudio, el profesor Kevin Thorpe. Los participantes serán aleatorizados con bloques permutados de tamaño variable para lograr el equilibrio de asignación entre los dos grupos de tratamiento (esto se ocultará a los participantes, médicos y recolectores de datos).

Cegador:

Los participantes del ensayo, los médicos, los recolectores de datos y los analistas de laboratorio estarán cegados. El cegamiento de los participantes y los médicos se logrará con el uso de cápsulas de oseltamivir y placebo de apariencia idéntica (logrado mediante sobreencapsulación). El cegamiento de los tecnólogos de laboratorio es de particular importancia ya que el resultado primario lo determina el tecnólogo.

Desenmascaramiento En el caso de una emergencia médica, cuando el manejo de la condición de un participante requiere el conocimiento del fármaco del estudio, la asignación del tratamiento puede ser desenmascarada para revelar la identidad del fármaco del estudio dispensado. Los investigadores que deseen desenmascarar la asignación de tratamiento del participante se comunicarán con el investigador principal (Dr. M. Sholzberg), o en ausencia del Investigador Principal; la Co-Investigadora, Dra. Gloria Lim. Se contactará al Coordinador de Investigación Clínica (CRC) para registrar el motivo del desenmascaramiento, el nombre del investigador que solicita el desenmascaramiento, la fecha y la hora del desenmascaramiento.

Métodos: recopilación, gestión y análisis de datos

Datos de origen Los investigadores y el personal del estudio mantendrán documentación de origen adecuada y precisa para documentar el tratamiento y el curso de estudio de un sujeto y para corroborar la integridad de los datos del ensayo presentados para su revisión a las autoridades reguladoras. La documentación será completada por el personal del estudio y debe completarse para cada sujeto examinado con todos los datos del estudio requeridos registrados con precisión. El investigador tiene la responsabilidad final de la exactitud y autenticidad de los datos clínicos en todo momento.

Análisis:

Resultado primario El análisis primario de la glicoproteína plaquetaria se realizará utilizando ANCOVA, donde se ajusta el valor de referencia. El efecto del tratamiento se expresará como una diferencia media ajustada. Se empleará el enfoque por intención de tratar (ITT) para los análisis del resultado primario. Si se observa una diferencia significativa en el día 5, un análisis secundario empleará un modelo lineal de efectos mixtos para explorar la duración del efecto del tratamiento.

Resultados secundarios de factibilidad

Los investigadores han establecido algunos objetivos mínimos para los resultados de viabilidad que facilitarán la evaluación de la viabilidad para realizar un ensayo más grande. Los objetivos que los investigadores esperan alcanzar son:

1. Al menos el 30% de los pacientes elegibles reclutados
2. Aproximadamente dos pacientes por mes reclutados
3. Al menos el 80 % recibe el medicamento del estudio dentro de las 12 horas posteriores a la inscripción
4. Al menos 90% de cegamiento exitoso de la distribución de medicamentos
5. Al menos el 80 % completó el seguimiento de 12 meses

Resultados clínicos secundarios y de biomarcadores Dado el pequeño tamaño de la muestra de este ensayo, se debe enfatizar que todos los resultados secundarios deben verse como mecanismos de apoyo o descripción relacionados con los hallazgos primarios. Por lo tanto, los métodos estadísticos empleados se utilizarán con fines de estimación del efecto en lugar de la inferencia estadística formal. La diferencia en la proporción que recibe terapia de PTI se expresará como la diferencia de riesgo absoluto con un intervalo de confianza del 95 %. Con la excepción del estudio de fagocitosis in vitro (resultado 6), todos los demás biomarcadores se someterán a un análisis primario de sus niveles del día 5. El modelo ANCOVA se utilizará para estimar la diferencia ajustada de referencia entre los grupos. Si es posible (por ej. convergencia del modelo) los modelos de efectos mixtos lineales examinarán el curso temporal de las plaquetas y las citocinas por grupo de tratamiento. Además del enfoque ITT estándar, también se realizarán análisis por protocolo de los biomarcadores. Finalmente, "Los efectos de estos anticuerpos sobre la fagocitosis in vitro dependiente e independiente de Fc mediada por macrófagos y hepatocitos" es un análisis de laboratorio único. La diferencia en la intensidad fluorescente media se estimará a partir de un modelo de regresión lineal que se ajuste a la clase de anticuerpo. También se explorará la posibilidad de una interacción entre el tratamiento y la clase de anticuerpos. Todos los análisis de biomarcadores se complementarán con visualizaciones gráficas de los resultados.