Todiste käsityksestä: Pilotti, satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus oseltamivirista vs. lumelääkkeeseen immuunitrombosytopeniassa

Selitys (nykyisen tutkimuksen perustelut):

Huolimatta yllä kuvatusta rohkaisevasta tapausraportista, oseltamiviiria ei ole testattu tarkasti ihmisillä sen tehokkuuden määrittämiseksi ITP:n hoidossa. Oseltamiviiri on houkutteleva lääke ITP:lle, koska se kohdistuu erityisesti patofysiologiseen mekanismiin, joka näyttää olevan tärkeä ITP:n kehittymiselle, ja sillä on hyvänlaatuinen sivuvaikutusprofiili verrattuna tavanomaiseen ITP-hoitoon. Tarvitaan kuitenkin vankempaa näyttöä siitä, että oseltamiviiri vaikuttaa desialylaatioon ihmisillä, ennen kuin lopullinen, satunnaistettu monikeskustutkimus voidaan perustella rahoittajille.

Siksi tutkijat ehdottavat ensimmäistä satunnaistettua kaksoissokkotutkimusta, jossa arvioidaan oseltamiviirin vaikutusta biologisiin markkereihin aikuisilla potilailla, joilla on ITP. Tämä tutkimus antaa myös tietoa mahdollisuudesta rekrytoida lopulliseen kokeeseen, joka koordinoitaisiin St. Michaelin sairaalassa (SMH).

Vaikutus:

Jatkuvaa ITP:tä sairastavien potilaiden tarkoituksenmukaisin hoito on kliinisesti tärkeä alue, jota rasittaa kohtuuton epävarmuus. Tällä tutkimuksella on mahdollisuus muuttaa dramaattisesti ITP:n hoitoa. Jos lopullisen tutkimuksen tulokset ovat positiivisia, tutkijat kuvittelevat siirtyvän pois epäspesifisestä immuunivastetta heikentävästä hoidosta, kuten prednisonista, kohti räätälöityä hoitoa, kuten oseltamiviiria. ITP:n kohdennettu hoito on ajankohtainen ja relevantti konsepti. Se voisi vähentää elinikäistä summatiivista immunosuppressiivista terapiataakkaa, siihen liittyvää lääketoksisuutta ja parantaa pitkän ja lyhyen aikavälin terveysvaikutuksia tälle potilasjoukolle.

Tutkimuskysymys:

Onko aikuisten (≥ 18-vuotiaiden) ITP:tä hoidettu oseltamiviirin annoksella 75 mg kahdesti vuorokaudessa 5 peräkkäisenä päivänä keskimääräinen verihiutaleiden glykoproteiinisialylaatio lisääntynyt lumelääkettä saaviin verrattuna?

Ensisijainen tavoite:

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida oseltamiviirin vaikutusta verihiutaleiden glykoproteiinien keskimääräiseen sialylaatioon, kun sitä annetaan suun kautta 75 mg kahdesti vuorokaudessa verrattuna lumelääkkeeseen viiden peräkkäisen päivän ajan ITP:n hoidossa aikuispotilailla (≥ 18 vuotta).

Toissijaiset tavoitteet:

Toissijaiset tavoitteet liittyvät hoidon tehokkuuteen keskittyvän lopullisen satunnaistetun tutkimuksen toteuttamiskelpoisuuteen, ja niihin kuuluvat:

1. Sopivien potilaiden prosenttiosuus, jotka rekrytoitiin onnistuneesti;
2. Rekrytoitujen potilaiden määrä kuukaudessa;
3. Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saivat tutkimuslääkettä 12 tunnin sisällä satunnaistamisesta;
4. Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saivat jokaisen suunnitellun annoksen tutkimuslääkettä sokeutetulla tavalla;
5. Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka suorittivat seurannan kuusi kuukautta satunnaistamisen jälkeen.

Muita tutkimustavoitteita on määrittää kussakin hoitohaarassa:

1. Keskimääräinen verihiutaleiden määrä;
2. Niiden potilaiden osuus, jotka saivat lisää ITP-pohjaista hoitoa tutkimuksen 12 kuukauden seurantajakson aikana;
3. CD4+- ja CD8+-T-säätelysolujen taajuudet;
4. Sytokiiniprofiilit;
5. Verihiutaleiden vastaisen glykoproteiinin vasta-aineen spesifisyys/tiitteri; ja
6. Näiden vasta-aineiden vaikutukset makrofagien ja hepatosyyttien välittämään Fc-riippuvaiseen ja riippumattomaan fagosytoosiin in vitro.

Menetelmät: Kokeilusuunnittelu, osallistujat, interventiot ja tulokset:

Kokeilusuunnittelu:

Tämä on yhden keskuksen pilottitutkimus, satunnaistettu, kontrolloitu kliininen kaksoissokkotutkimus, jolla määritetään oseltamiviirin vaikutus verihiutaleiden glykoproteiinin keskimääräiseen sialylaatioon potilailla, joilla on ITP. Tukikelpoiset osallistujat satunnaistetaan jompaankumpaan kahdesta hoito-ohjelmasta 1:1-jakosuhteessa, ja he saavat joko oseltamiviiria (annallaan suun kautta 75 mg kahdesti vuorokaudessa) tai lumelääkettä (annallaan suun kautta kahdesti päivässä) viiden peräkkäisen päivän ajan.

Tietoja osallistujille:

Ne, jotka pystyvät antamaan tietoon perustuvan suostumuksen tutkijan arvion mukaan tutkimuskelpoisuuskriteerien mukaisesti, otetaan tutkimukseen. Tietoisen suostumuksen lomake (ICF) ja tietoisen suostumuksen hankkimisprosessi noudattavat institutionaalisia, paikallisia, kansallisia ja kansainvälisiä lakeja, sääntöjä ja määräyksiä. Tutkittava allekirjoittaa ja päivätää ICF:n ennen kuin tutkittava osallistuu tutkimukseen liittyvään toimintaan. Jos tutkimussuunnitelmaan tehdään merkittäviä muutoksia, pöytäkirjan muutos julkaistaan, REB toimittaa/hyväksytään ja tutkimuspaikan tutkija allekirjoittaa. Pöytäkirjamuutokset esitellään tutkittavalle ja toistetaan ICF-toimenpiteitä.

Tutkimussivusto:

Tämä on yhden keskuksen tutkimus, joka suoritetaan SMH:ssa, Torontossa, Ontariossa, Kanadassa. Kaikki laboratoriopohjaiset elementit mitataan/tutkitaan SMH:n kliinisen hematologian laboratoriossa tai tohtori Ni:n verihiutalebiologian laboratoriossa Li Ka Shing Knowledge Institutessa.

Interventioiden kuvaus:

Kaikki tutkimukseen osallistujat saavat joko oseltamiviiria (suun kautta 75 mg kahdesti vuorokaudessa) tai lumelääkettä (suun kautta kahdesti päivässä) viiden peräkkäisen päivän ajan. Mahdollisten tutkimukseen osallistuneiden seulonta suoritetaan 7 päivän sisällä satunnaistamispäivästä (päivä 0). Seulonta voi tapahtua päivänä 0. Tutkimuksen osallistuja satunnaistetaan päivänä 0 ja tutkimuslääkkeen anto alkaa päivänä 1 ja päättyy päivänä 5.

Kaikki kapselit toimitetaan läpipainopakkauksessa. Oseltamiviirin ja lumelääkkeen kapselit kapseloidaan näyttämään samalta. Läpipainopakkausten pakkaamisesta ja merkitsemisestä vastaa SMH:n tutkimusapteekki. Mukavuuden seuraamiseksi läpipainopakkaus tarkistetaan päivänä 5 (tai 3 päivän sisällä tutkimuslääkkeen valmistumisesta) ja osallistujan päiväkirjaa käytetään. Lääkityksen keskeyttäminen tutkimuksen aikana voi tapahtua haittavaikutusten vuoksi, osallistujan tai hoitavan lääkärin pyynnöstä (esimerkiksi jos potilas tarvitsee tavanomaista ITP-hoitoa). Keskeyttämisen syy kerätään ja dokumentoidaan huolellisesti. Kokeilun aikana ei tehdä muita tutkimustoimenpiteitä edellä jo kuvatun lisäksi.

Yhteistoimenpiteet:

Tutkijat odottavat, että harvinaiset potilaat saavat lisää ITP-hoitoa tutkimuksen seurannan aikana, erityisesti jos heidän trombosyyttimääränsä laskee alle 20 x 109/l. Siksi tutkijat keräävät tietoa immunosuppressiivisesta hoidosta kaikissa seurantavaiheissa.

Intervention toteutettavuus ja tutkimuspopulaatio Oseltamiviiri on turvallinen ja hyvin siedetty lääke. Tässä tutkimuksessa käytetty annos ja hoidon kesto on hyväksytty hoito-ohjelma influenssan hoitoon. Yleisimmät sivuvaikutukset (2-15 %) ovat maha-suolikanavan oireet (pahoinvointi, vatsakipu ja ripuli). ITP:n nykyiseen toisen/kolmannen linjan hoitoon kuuluu joukko immunosuppressiivisia hoito-ohjelmia, joilla on vaihteleva tehokkuus ja huomattavia haittavaikutuksia, tai tarkkailu ilman hoitoa (riippuen potilaan verihiutaleiden määrästä ja verenvuotoriskistä). Lume- ja oseltamiviirihoitoryhmät ovat eettisesti järkeviä edellä luetelluista syistä ja koska tutkijat sulkevat pois potilaita, joilla on vaikea trombosytopenia (

Menetelmät: Satunnaistaminen

Sekvenssien luominen, allokoinnin ja toteutuksen salaus:

Jakaminen salataan keskitetyllä verkkopohjaisella satunnaistuksella, jossa käytetään sinetöityjä kirjekuoria ja 1:1 tietokoneella luotu allokointisekvenssi, jonka tutkimustilastomies, professori Kevin Thorpe on luonut itsenäisesti. Osallistujat satunnaistetaan erikokoisilla permutoiduilla lohkoilla, jotta saavutetaan jakautumistasapaino kahdessa hoitoryhmässä (tämä piilotetaan osallistujilta, kliinisiltä ja tiedonkeräilijöiltä).

Sokeus:

Kokeeseen osallistujat, kliinikot, tiedonkerääjät ja laboratorioanalyytikot sokeutuvat. Osallistujien ja kliinikoiden sokeuttaminen saavutetaan käyttämällä identtisiltä näyttäviä oseltamiviiri- ja lumekapseleita (saavutetaan ylikapseloimalla). Laboratorioteknikon sokeuttaminen on erityisen tärkeää, koska ensisijainen tulos on tekniikan asiantuntija.

Sokkouttaminen Lääketieteellisessä hätätilanteessa, kun osallistujan tilan hallinta edellyttää tutkimuslääkkeen tuntemista, hoitotoimeksianto voidaan vapauttaa sokkoutettuna luovutetun tutkimuslääkkeen henkilöllisyyden paljastamiseksi. Tutkijat, jotka haluavat vapauttaa osallistujan hoitotehtävän sokeutta, ottavat yhteyttä johtavaan tutkijaan (Dr. M. Sholzberg) tai päätutkijan poissa ollessa; tutkija, tohtori Gloria Lim. Kliinisen tutkimuksen koordinaattoriin (CRC) otetaan yhteyttä ja kirjataan sokeuden poistamisen syy, sokeuden poistamista pyytävän tutkijan nimi, sokeuden poistamisen päivämäärä ja kellonaika.

Menetelmät: tiedonkeruu, hallinta ja analyysi

Lähdetiedot Tutkijat ja tutkimushenkilöstö ylläpitävät riittävää ja tarkkaa lähdedokumentaatiota tutkittavan hoidon ja opintojen kulun dokumentoimiseksi ja valvontaviranomaisille tarkastettavaksi toimitettujen tutkimustietojen eheyden osoittamiseksi. Tutkimushenkilöstö täyttää asiakirjat, ja ne on täytettävä jokaisen seulotun kohteen osalta siten, että kaikki vaaditut tutkimustiedot on kirjattu tarkasti. Tutkijalla on aina lopullinen vastuu kliinisen tiedon oikeellisuudesta ja aitoudesta.

Analyysi:

Ensisijainen tulos Verihiutaleiden glykoproteiinin primaarinen analyysi suoritetaan käyttämällä ANCOVAa, jossa perusarvo on säädetty. Hoidon vaikutus ilmaistaan ​​sovitettuna keskimääräisenä erona. Ensisijaisen tuloksen analysointiin käytetään ITT-lähestymistapaa. Jos merkittävä ero havaitaan päivänä 5, toissijainen analyysi käyttää lineaarista sekavaikutusmallia hoidon vaikutuksen keston tutkimiseksi.

Toissijaiset toteutettavuustulokset

Tutkijat ovat asettaneet toteutettavuustuloksille joitain vähimmäistavoitteita, jotka helpottavat suuremman kokeilun toteuttamisen toteutettavuuden arviointia. Tavoitteet, joita tutkijat toivovat saavuttavansa, ovat:

1. Vähintään 30 % kelvollisista potilaista rekrytoitiin
2. Rekrytoidaan noin kaksi potilasta kuukaudessa
3. Vähintään 80 % saa tutkimuslääkkeen 12 tunnin sisällä ilmoittautumisesta
4. Vähintään 90 % onnistunut lääkkeiden jakelun sokeuttaminen
5. Vähintään 80 % suorittaa 12 kuukauden seurannan

Toissijaiset kliiniset ja biomarkkeritulokset Tämän tutkimuksen pienen otoskoon vuoksi on korostettava, että kaikkia toissijaisia ​​tuloksia on pidettävä ensisijaiseen löydöksiin liittyvinä tuki- tai kuvaavina mekanismeina. Siksi käytettyjä tilastollisia menetelmiä käytetään vaikutusten arviointiin muodollisen tilastollisen päättelyn sijaan. Ero ITP-hoitoa saavien osuuksien välillä ilmaistaan ​​absoluuttisena riskierona 95 %:n luottamusvälillä. Lukuun ottamatta fagosytoosiin in vitro -tutkimusta (tulos 6), kaikille muille biomarkkereille suoritetaan primäärianalyysi niiden päivän 5 tasoista. ANCOVA-mallia käytetään ryhmien välisen lähtötilanteen mukautetun eron arvioimiseen. Jos mahdollista (esim. mallin konverganssi) lineaariset sekavaikutteiset mallit tutkivat verihiutaleiden ja sytokiinien ajankulkua hoitoryhmittäin. Normaalin ITT-lähestymistavan lisäksi biomarkkereista tehdään myös protokollakohtaisia ​​analyyseja. Lopuksi "Näiden vasta-aineiden vaikutukset makrofagien ja hepatosyyttien välittämään Fc-riippuvaiseen ja riippumattomaan fagosytoosiin in vitro" on kertaluonteinen laboratorioanalyysi. Keskimääräisen fluoresenssiintensiteetin ero arvioidaan lineaarisen regressiomallin perusteella, joka mukautuu vasta-aineluokkaan. Myös hoidon ja vasta-aineluokan välisen vuorovaikutuksen mahdollisuutta tutkitaan. Kaikkia biomarkkerianalyysejä täydennetään tulosten graafisilla näytöillä.