Prova de conceito: um estudo piloto, randomizado e duplo-cego de oseltamivir versus placebo para trombocitopenia imune

Explicação (da justificativa para o estudo atual):

Apesar do encorajador relato de caso descrito acima, o oseltamivir não foi rigorosamente testado em humanos para determinar sua eficácia no tratamento da PTI. Oseltamivir é uma droga atraente para PTI, uma vez que visa especificamente um mecanismo fisiopatológico que parece ser importante para o desenvolvimento de PTI e tem um perfil de efeitos colaterais benignos em comparação com a terapia padrão para PTI. No entanto, evidências mais robustas de que o oseltamivir afeta a desialilação em humanos são necessárias antes que um estudo randomizado multicêntrico definitivo possa ser justificado para os financiadores.

Os investigadores, portanto, propõem o primeiro estudo randomizado, duplo-cego, para avaliar o impacto do oseltamivir nos marcadores biológicos em pacientes adultos com PTI. Este estudo também fornecerá informações sobre a viabilidade de recrutamento para um estudo definitivo, que seria coordenado no St. Michael's Hospital (SMH).

Impacto:

O tratamento mais adequado de pacientes com PTI persistente representa uma área de grande interesse clínico sobrecarregada por incertezas inaceitáveis. Este estudo tem o potencial de mudar drasticamente o tratamento da PTI. Se os resultados do estudo definitivo forem positivos, os investigadores prevêem uma mudança da terapia imunológica inespecífica, como a prednisona, para uma terapia personalizada, como o oseltamivir. A terapia direcionada para ITP é um conceito oportuno e relevante. Isso poderia diminuir a carga da terapia imunossupressora somativa ao longo da vida, a toxicidade associada a medicamentos e melhorar os resultados de saúde de longo e curto prazo para essa população de pacientes.

Questão de pesquisa:

Adultos (≥ 18 anos) com PTI tratados com oseltamivir na dose de 75 mg duas vezes ao dia por 5 dias consecutivos apresentam aumento na sialilação média da glicoproteína plaquetária em comparação com aqueles que receberam placebo?

Objetivo primário:

O objetivo principal deste estudo é avaliar o impacto do oseltamivir na sialilação média da glicoproteína plaquetária quando administrado por via oral em 75 mg duas vezes ao dia versus placebo por cinco dias consecutivos no tratamento da PTI em pacientes adultos (≥ 18 anos).

Objetivos Secundários:

Os objetivos secundários referem-se à viabilidade de conduzir um estudo randomizado definitivo subsequente focado na eficácia do tratamento e incluem:

1. A porcentagem de pacientes elegíveis que foram recrutados com sucesso;
2. O número de pacientes recrutados por mês;
3. A porcentagem de pacientes que receberam o medicamento do estudo dentro de 12 horas após a randomização;
4. A porcentagem de pacientes que receberam todas as doses programadas do medicamento do estudo de forma cega;
5. A porcentagem de pacientes que completaram o acompanhamento seis meses após a randomização.

Objetivos exploratórios adicionais devem ser determinados em cada braço de tratamento:

1. A contagem média de plaquetas;
2. A proporção de pacientes que receberam terapia adicional baseada em ITP durante o período de acompanhamento de 12 meses do estudo;
3. Frequências de células reguladoras T CD4+ e CD8+;
4. Perfis de citocinas;
5. A especificidade/título do anticorpo anti-glicoproteína plaquetária; e
6. Os efeitos desses anticorpos na fagocitose independente e dependente de Fc mediada por macrófagos e hepatócitos in vitro.

Métodos: Desenho do ensaio, participantes, intervenções e resultados:

Projeto de teste:

Este é um ensaio clínico randomizado controlado, duplo-cego, piloto, de prova de conceito para determinar o impacto do oseltamivir na sialilação da glicoproteína plaquetária média em pacientes com PTI. Os participantes elegíveis serão randomizados para um dos dois regimes de tratamento em uma proporção de alocação de 1:1, recebendo oseltamivir (administrado por via oral em 75 mg duas vezes ao dia) ou placebo (administrado por via oral duas vezes ao dia) por cinco dias consecutivos.

Informações aos Participantes:

Aqueles que são capazes de dar consentimento informado, atendendo aos critérios de elegibilidade do estudo, de acordo com o julgamento dos investigadores, serão abordados para o estudo. O formulário de consentimento informado (TCLE) e o processo para obtenção do consentimento informado cumprirão as leis, regras e regulamentos institucionais, locais, nacionais e internacionais. O ICF será assinado e datado pelo sujeito antes que ele participe de qualquer atividade relacionada ao estudo. Se forem feitas alterações significativas no desenho do estudo, uma alteração do protocolo será emitida, enviada/aprovada pelo REB e assinada pelo investigador do centro. Mudanças de protocolo serão apresentadas ao sujeito e procedimentos ICF repetidos ocorrerão.

Site de estudo:

Este será um estudo de centro único realizado em SMH, Toronto, Ontário, Canadá. Todos os elementos baseados em laboratório serão medidos/estudados no laboratório de hematologia clínica da SMH ou no laboratório de biologia plaquetária do Dr. Ni no Li Ka Shing Knowledge Institute.

Descrição das Intervenções:

Todos os participantes do estudo receberão oseltamivir (administrado por via oral em 75 mg duas vezes ao dia) ou placebo (administrado por via oral duas vezes ao dia) por cinco dias consecutivos. A triagem de potenciais participantes do estudo ocorrerá dentro de 7 dias a partir da data de randomização (Dia 0). A triagem pode ocorrer no Dia 0. O participante do estudo será randomizado no Dia 0 e a administração do medicamento do estudo começará no Dia 1 e terminará no Dia 5.

Todas as cápsulas serão dispensadas em formato de embalagem blister. As cápsulas de oseltamivir e placebo serão encapsuladas para parecerem iguais. A embalagem e a rotulagem dos blisters serão realizadas pelo farmacêutico do estudo no SMH. Para rastrear a adesão, a embalagem blister será revisada no Dia 5 (ou dentro de 3 dias após a conclusão do medicamento do estudo) e um diário do participante será utilizado. A descontinuação da medicação durante o estudo pode ocorrer devido a efeitos adversos, solicitação do participante ou do médico assistente (por exemplo, se o paciente requer terapia ITP padrão). O motivo da descontinuação será cuidadosamente coletado e documentado. Durante o estudo, não haverá intervenções de estudo adicionais além do que já foi descrito acima.

Co-intervenções:

Os investigadores antecipam que pacientes raros receberão terapia adicional para ITP durante o acompanhamento do estudo, particularmente se a contagem de plaquetas cair abaixo de 20 x 109/L. Portanto, os investigadores irão coletar dados sobre a terapia imunossupressora em todos os momentos de acompanhamento.

Viabilidade da Intervenção e População do Estudo Oseltamivir é um medicamento seguro e bem tolerado. A dose e a duração do tratamento usadas neste estudo são o regime aceito para o tratamento da influenza. Os efeitos colaterais mais comuns (2-15%) são sintomas gastrointestinais (náusea, dor abdominal e diarreia). O tratamento atual da PTI de segunda/terceira linha envolve uma variedade de regimes imunossupressores com eficácia variável e efeitos adversos consideráveis, ou observação sem terapia (dependendo da contagem de plaquetas do paciente e do risco de sangramento). Os braços de tratamento com placebo e oseltamivir são eticamente corretos pelas razões listadas acima e porque os investigadores estão excluindo pacientes com trombocitopenia grave (

Métodos: Randomização

Geração de Sequência, Ocultação de Alocação e Implementação:

A ocultação da alocação ocorrerá por randomização centralizada baseada na web usando envelopes lacrados, com uma sequência de alocação gerada por computador 1:1 criada independentemente pelo estatístico do estudo, Prof. Kevin Thorpe. Os participantes serão randomizados com blocos permutados de tamanhos variados para alcançar o equilíbrio de alocação entre os dois grupos de tratamento (isso será ocultado aos participantes, médicos e coletores de dados).

Cegueira:

Os participantes do estudo, médicos, coletores de dados e analistas de laboratório serão cegos. O cegamento dos participantes e dos médicos será obtido com o uso de cápsulas de oseltamivir e placebo de aparência idêntica (obtida por superencapsulamento). O cegamento dos tecnólogos de laboratório é de particular importância, uma vez que o resultado primário é determinado pelo tecnólogo.

Desocultamento No caso de uma emergência médica, quando o gerenciamento da condição de um participante requer conhecimento do medicamento do estudo, a designação de tratamento pode ser revelada para divulgar a identidade do medicamento do estudo dispensado. Os investigadores que desejam revelar a designação de tratamento do participante entrarão em contato com o investigador principal (Dr. M. Sholzberg), ou na ausência do Investigador Principal; a Co-Investigadora, Dra. Gloria Lim. O Coordenador de Pesquisa Clínica (CRC) será contatado para registrar o motivo da revelação, o nome do investigador que solicitou a revelação, a data e a hora da revelação.

Métodos: coleta, gerenciamento e análise de dados

Dados de origem Os investigadores e a equipe do estudo manterão a documentação de origem adequada e precisa para documentar o tratamento e o curso do estudo de um sujeito e para comprovar a integridade dos dados do estudo enviados para revisão às autoridades reguladoras. A documentação será preenchida pela equipe do estudo e deve ser preenchida para cada sujeito rastreado com todos os dados necessários do estudo registrados com precisão. O investigador tem a responsabilidade final pela precisão e autenticidade dos dados clínicos em todos os momentos.

Análise:

Resultado Primário A análise primária da glicoproteína plaquetária será conduzida usando ANCOVA, onde o valor da linha de base é ajustado. O efeito do tratamento será expresso como uma diferença média ajustada. A abordagem de intenção de tratar (ITT) será empregada para análises do desfecho primário. Se uma diferença significativa for observada no dia 5, uma análise secundária empregará um modelo de efeito misto linear para explorar a duração do efeito do tratamento.

Resultados secundários de viabilidade

Os investigadores estabeleceram algumas metas mínimas para os resultados de viabilidade que facilitarão a avaliação da viabilidade de conduzir um estudo maior. Os alvos que os investigadores esperam alcançar são:

1. Pelo menos 30% dos pacientes elegíveis recrutados
2. Aproximadamente dois pacientes por mês recrutados
3. Pelo menos 80% recebem o medicamento do estudo dentro de 12 horas após a inscrição
4. Pelo menos 90% de cegueira bem-sucedida da distribuição de medicamentos
5. Pelo menos 80% completando 12 meses de acompanhamento

Resultados clínicos e de biomarcadores secundários Dado o pequeno tamanho da amostra deste estudo, deve-se enfatizar que todos os resultados secundários devem ser vistos como mecanismos de suporte ou descritivos relacionados aos achados primários. Portanto, os métodos estatísticos empregados serão usados ​​para fins de estimativa de efeito, em vez de inferência estatística formal. A diferença na proporção que recebe terapia para ITP será expressa como a diferença de risco absoluto com intervalo de confiança de 95%. Com exceção do estudo de fagocitose in vitro (resultado 6), todos os outros biomarcadores serão submetidos a uma análise primária de seus níveis no dia 5. O modelo ANCOVA será usado para estimar a diferença ajustada da linha de base entre os grupos. Se possível (por exemplo convergência de modelos) modelos lineares de efeito misto examinarão o curso de tempo de plaquetas e citocinas por grupo de tratamento. Além da abordagem ITT padrão, também serão realizadas análises por protocolo dos biomarcadores. Finalmente, "Os efeitos desses anticorpos na fagocitose independente e dependente de Fc mediada por macrófagos e hepatócitos in vitro" é uma análise de laboratório única. A diferença na intensidade fluorescente média será estimada a partir de um modelo de regressão linear que ajusta para a classe de anticorpo. A possibilidade de uma interação entre o tratamento e a classe de anticorpos também será explorada. Todas as análises de biomarcadores serão complementadas com exibições gráficas dos resultados.